新版技术转移管理规程

技术转移管理规程编号：SMP1.09.031-A原编号：无起草人：日期：部门审核：日期：QA审核：日期：同意人：日期：公布日期：实施日期：分发号：颁发部门：质量部分发部门：QA、QC、生产部、工程设备部、物管部、技术研发部1目的制订技术转移管理规程，规范药品从研发单位或原生产商转移至我司的管理程序，以确保技术转移管理符合GMP规定。2范畴全部转移至我司生产的新产品。3职责技术研发部、质量部、生产部、工程设备部、物管部有关人员严格执行下列程序。4内容4.1药品技术转移是指将药品的知识、技术以及有关联的产品和工艺过程从研发部或持有药品注册证生产公司转移至我司生产的过程。药品技术转移的内容涉及：生产工艺、中控项目、原辅料和成品原则、检查办法及其它与产品质量有关联的技术、知识。4.1.1转移方：技术研发部或另一生产公司。4.1.2接受方：公司的生产系统涉及生产部、质量部、物管部、工程设备部（如合用）。4.2技术转移的范畴涉及：初次转移——产品从研发阶段转入生产阶段；二次转移——已上市产品在不同生产公司间的互相转移。4.3人员及职责4.3.1药品技术转移普通实施项目管理，应由转移方和接受方共同组建药品技术转移项目组，项目负责人应由接受方担任。转移小组的构成应涉及，但不限于下列方面：4.3.1.1技术研发部或另一生产公司（转移方）4.3.1.2生产部门（转移方、接受方）4.3.1.3质量部门（转移方、接受方）4.3.1.4物管部（转移方、接受方）4.3.1.5工程设备部（如合用）（转移方、接受方）4.3.2项目负责人应含有丰富的生产实践经验，普通由接受方质量管理部门的资深人员担任。其职责涉及但不限于：4.3.2.1代表接受方与转移方订立技术转移合同；4.3.2.2构成项目组，制订项目计划和预算；4.3.2.3领导项目组，从总体上把握整个项目的进展和预算控制；4.3.2.4负责转移方提供全部技术资料、样品、原辅料（必要时）的接受；4.3.2.5负责将整个项目分为若干子项目，分派给有关人员，并监督执行；4.3.2.6协调并跟踪各子项目进程，必要时向转移方提出技术培训的规定；4.3.2.7负责技术评定/风险评定报告、技术转移方案与报告的同意。4.3.3转移方，应由该药品的研发者作为项目构组员。必要时，药品研发中负责处方、工艺、质量研究的人员均应加入项目组，以确保药品开发过程中信息的完全转移。转移方的重要职责涉及但不限于：4.3.3.1提供全部的技术资料，如原辅料生产商和质量原则、处方、生产办法、中间控制原则、成品质量原则、包装材料质量原则、稳定性数据、药品与包材相容性实验数据等等；4.3.3.2提供样品、原辅料、包装材料（必要时）；4.3.3.3提供技术支持，必要时提供技术培训；4.3.3.4参加技术转移过程中的风险评定，特别是对需要进行变更的内容进行评定；4.3.3.5负责起草技术转移方案，如分析办法转移、处方和工艺的转移等等，与接受方一起完毕3批工艺验证且数据稳定，如不稳定继续协助接受方验证产品。4.3.3.6工艺设备转移（必要时）；4.3.3.7提供有关产品的药品注册资料（必要时）。4.3.4接受方4.3.4.1质量部重要是进行法规符合性评定，并负责质量原则、检查办法的转移。其重要职责涉及但不限于：※负责评定原辅料、包装材料、中间产品、成品的质量原则，并起草评定报告；※负责制订原辅料、包装材料、中间产品、成品的内部质量原则；※协助转移方进行分析办法转移并复核分析办法转移报告，或进行分析办法验证并起草分析办法验证报告；※制订稳定性研究方案；※评定整个技术转移过程的法规符合性；※负责原辅料及包装材料供应商资料的审核和同意；※负责包装设计的审核和同意；※负责整个转移过程的文献（涉及图纸）归档。4.3.4.2生产部门作为接受方的一员，重要工作是协助转移方拟定商业化生产的的处方和工艺。其重要职责涉及但不限于：※协助转移方进行生产处方、生产工艺的转移并复核转移报告；※负责样品试机，生产设备的性能确认；※设施及公用系统能力和资格确认；※负责转移过程中的实验批生产；※负责实施工艺验证。4.3.4.3工程设备部重要负责提供产品生产所必需的环境、介质等。若待转移药品生产所需的环境或介质，现条件下不能提供，则工程部需参加到项目中，确认对现有设施、设备与否需要进行改善、改建；如转移设备时，需要对设备进行确认。4.3.4.4物管部（如合用）※核对原辅料供应商信息；※核对包装材料供应商信息；※准备试生产需要的原辅料及包装材料；※准备用于试机的包装材料样品。4.3.4.5重要配备对应的技术人员及培训，如现条件下不能提供，则人力资源部需要参加项目中，招聘对应的人员。4.4药品技术转移流程4.4.1公司应根据《技术转移项目流程图》（F）的规定进行技术转移。药品技术转移可通过项目管理的方式进行。项目确立后首先拟定项目负责人和项目构组员。项目负责人负责召集分别来自转移方和接受方的项目构组员召开初次会议，明确分工并拟定初步时间表。在整个项目进行过程中，项目负责人应定时召集会议，协调、解决发生的问题并安排下一步工作。4.4.2技术文献准备和传递4.4.2.1项目负责人应与转移方联系获取必需的文献资料和样品以及协助，转移方应提供文献转移的目录，文献转移不仅仅是实物的移动，还应当对文献内容进行初步核对，如有关文献、图纸与否齐全，有无缺页、漏项，有无明显不符正当规规定的内容，转移方和接受方在核对无误后，均应签字以表达文献交接完毕。涉及：※质量综述；※处方：单位处方和生产处方；※生产工艺（按工序）；※批生产统计；※工艺验证报告；※清洁验证：清洁规程和清洁验证报告；※成品质量原则：内控原则、注册原则和检查办法及验证报告；※原料：质量原则、检查办法及验证报告、生产工艺、生产商和稳定性报告；※辅料：质量原则和生产商；※包装材料：质量原则、生产商和容器密封性实验；※成品稳定性考察报告；※其它有关注册文献；※对产品和生产工艺、产品检查的技术培训。4.4.3技术评定4.4.3.1技术评定在整个转移过程中起着承上启下的作用。评定重要是根据文献资料，评定药品商业化生产所用材料、设备、处方、工艺等与研发阶段的差别。评定由双方共同进行，由接受方负责，转移方提供技术支持。对评定成果双方应签字确认。评定对象重要为：原辅料、包装材料来源与原则与否合用；设备能力；不同批量、原辅料变化对处方的影响；工艺流程、中间控制项目、检查办法与否合用。应逐个列出研发阶段与商业化生产后的差别，并评定可能带来的影响。4.4.3.2原辅料、包装材料※原辅料、包装材料的有关文献重要是质量原则（涉及物料特性）和生产商。※如原生产商继续生产使用的原辅料、包装材料，可选用原生产商或另选用新生产商。※如原生产商已不再生产，转移方应采用分类研究的办法，具体列出了原辅料、包装材料的特性及对生产工艺和制剂的影响前提下选用新生产商。※选用新生产商时，双方必须评定新生产商的原辅料、包装材料，从而确保其性质与原来使用的物料相似或不影响成品质量。※更换生产商时需进行考察，以拟定对最后产品质量的影响。4.4.3.3公用系统、设备※研发阶段所得数据均基于实验室设备的生产，商业化生产的设备不可能都与之完全相似。因此，需对研发设备和生产设备的原理、能力等进行比较，根据比较成果、研发数据以及预期用途，对商业化生产的设备性能提出规定，并进行性能确认。必要时，需要进行设备改造或采购新设备。与待转移药品相适应的公用系统在转移过程中必须加以考虑。若需建立新公用系统，则必须建立此系统的设计规定并加以确认。公用系统、设备确实认涉及DQ、IQ、OQ、PQ，具体可参考《药品生产验证指南》、GMP法规中的有关规定进行确认。※若从另一生产公司为转移方，需对原公司的生产设备和公司的生产设备的原理、能力等进行比较，根据比较成果、数据以及预期用途，对生产的设备性能提出规定，并进行性能确认。必要时，需要进行设备改造或采购新设备并进行对应的DQ、IQ、OQ、PQ确认。若原生产公司的设备搬迁至接受方，设备也需通过对应确实认。4.4.3.4处方、工艺※根据转移方的处方和工艺，评定其与否适应接受方生产。※评定的内容涉及：比较转移方和接受方物料来源，评定原料来源变化对处方工艺的影响；比较转移方和接受方设备差别，评定可能引发的工艺参数的变化；评定批量差别引发的工艺参数变化；评定工艺流程的差别。4.4.3.5检查办法※检查办法不仅涉及原辅料、包装材料、成品、中间产品、中控项目的检查办法，还涉及清洁验证的检查办法，以及在研发过程中使用而在正式生产时不使用的办法，如某些杂质的测定办法。※评定研发阶段的检查办法在商业化生产工厂的适应性。若合用，再准备办法转移；若不合用，则需开发新办法并进行验证。4.4.4转移方案4.4.4.1根据评定成果拟定总体转移方案，即放大生产实验方案或公司之间的转移生产方案。总体转移方案应由各子方案构成，重要涉及原辅料、包装材料的选择、公用系统与设备确实认、处方工艺的选择、检查办法的转移或验证。全部实验方案必须由质量管理部门同意。4.4.4.2各方案中应包含具体的实验办法、取样计划、接受原则。取样计划应明确取样位置和取本数，样本数应含有统计学意义。应针对每一过程制订接受原则，只有前续过程达成接受原则后，才可进入下一种过程的实验。如混合，接受原则为含量均匀度符合药典规定；干燥，接受原则为水份含量在一定范畴内；压片，接受原则为溶出度与研发阶段产品溶出度无显着性差别、含量均匀度符合药典规定。接受原则中还应规定各项的检查办法，办法均应通过验证。为避免偶然误差带来的影响，检查普通规定由同一检查员、在同一天、在同一台仪器上进行。4.4.4.3检查办法的转移模式相对比较固定，普通是使用同批样品，由转移方、接受方按同样的办法检查，将所得成果进行统计分析或与接受原则比较，符合规定者即认为转移成功。接受原则由双方共同拟定。普通最少获得6组数据。若未达成接受原则，则必须调查因素，必要时修订接受原则。接受原则的修订必须严格控制，须阐明因素，由双方确认，并作为办法转移的一部分归档保存。若检查办法发生了变化，则必须重新验证。4.4.5系统确认4.4.5.1接受方应比较转移过来的工艺过程所需要的设备、设施与现在含有的设备、设施间的差别，拟定新购设备或改造设备进行系统或单元水平评定，对质量体系直接影响或核心系统进行DQ、IQ、OQ、PQ确认。4.4.6工艺验证4.4.6.1工艺验证是产品生命周期的重要里程碑，它将实际使用的原辅料、已确认的设备、设施、公用系统、经培训的人员、商业化生产工艺、控制程序及多个成分组合在一起，生产商业化批号的产品，证明其能进行重复性的商业生产。4.4.6.2工艺验证应有一种更高原则的取样、额外测试以及更严格的工艺性能检查。监控和检测的水平应足以确认加工批号产品的质量均一性。4.4.6.3实施工艺验证前应有书面的方案，方案中需涉及生产条件（如原辅料投入、控制参数、工艺程度、中控指标）、取样计划（涉及取样点、取样数量、取样频率）、接受原则等内容，还应涉及对偏差的解决办法和对不符合数据解决的规定。4.4.6.4方案必须经有关部门和质量管理部门的审核同意后方可实施。方案实施前，应确认原辅料来源、设施设备确实认状况、人员培训状况、涉及分析办法的验证状况等内容。确认无误后，即可正式实施方案。4.4.6.5实施工艺验证必须遵照商业化生产的工艺与常规程序，即原辅料、生产环境、生产介质、人员和生产环节等均应与预期日常生产时的操作相似。工艺验证必须持续生产3批。4.4.6.6工艺验证生产结束后，应起草工艺验证报告。报告应对所得数据汇总并分析，评价任何预期之外的观察成果以及方案中没有规定的额外数据，讨论总结不符合项以及其它有关信息。报告必须有明确结论，及判断工艺与否可视为处在受控状态，或还需额外进行哪些实验。报告应有适宜部门与质量管理部门的审核与同意。首先检查工艺验证准备工作与否完毕，涉及设备、设施、系统确认、清洁验证方略、分析办法验证与否完毕。4.4.6.7然后通过风险评定的办法拟定预验证批次以及验证的范畴和办法。确认生产处方和工艺能够符正当规规定，同时确保药品生产工艺规程得以实现，重要涉及：转移方和接受方处方比较，转移方和接受方物料来源比较；评定来源变化；转移方和接受方生产工艺流程比较，转移方和接受方生产工艺环节比较，清洁办法和溶剂的比较，转移方和接受方包装材料比较。4.4.7清洁验证4.4.7.1清洁验证普通可与工艺验证同时进行：每批工艺验证结束后即按照规程进行清洁并取样。4.4.7.2通过对所转移工艺过程的清洁知识（清洁办法、清洁溶剂、残留物质等）的理解，评价所转移工艺过程的清洁规定与否影响现在清洁验证状态，如果确认对现在清洁验证系统状态有影响则必须进行清洁验证。4.4.7.3清洁验证应当持续验证3批次。4.4.8分析办法验证4.4.8.1办法验证由转移方提供技术支持，必要时派人现场指导和培训；接受方负责进行验证。方案中的接受原则需经双方签字确认后进行验证。若修改，需征得双方同意。4.4.8.2对采用药典收载的办法应最少进行系统适应性确认；4.4.8.3研发部和生产系统的技术转移，在进行分析办法转移，比较转移方和我司实验室的设备和能力，按照既定的方案两方共同进行样品检查和分析办法传递；4.4.8.4另一生产公司和生产系统进行的技术转移，应进行分析办法验证。4.4.9稳定性考察4.4.9.1对工艺验证的3批产品进行长久和加速稳定性考察。4.4.10文献4.4.10.1药品技术转移，是一种复杂、延续时间长、涉及多学科多部门的过程，为开展有效沟通，文献整顿是至关重要的一环。全部工作均应有文献规定，文献必须由质量管理部门同意。这些文献除在技术转移过程中发挥作用外，还可为后来生产提供技术资料信息。有关文献重要涉及：※项目总计划，涉及项目负责人、项目构组员、项目进度安排、预算；※文献转移报告，涉及转移的文献目录、转移方和接受方签名确认；※技术评定报告；※技术转移方案与报告，此处分为若干子方案、报告。如：设备设施确认方案与报告、处方转移方案与报告、工艺环节转移方案与报告、检查办法转移方案与报告等等。※有关的变更控制；※工艺验证方案与报告；※清洁验证方案与报告；※检查办法验证方案和报告；※稳定性考察方案和报告；※转移对药品法规的影响；※对安全环保方面进行评定，确认安全环保方面能够符正当规规定；※技术转移汇总报告。4.4.10.2以上全部文献应安排专人整顿、保管，并在项目结束后归档保存。4.5转移结束的可接受原则4.5.1生产工艺转移报告拟定的全部跟进活动已关闭；4.5.2工艺验证完毕，工艺验证报告符合规定；4.5.3接受方获得有关药监部门同意；4.5.4接受方获得注册同意；4.5.5工艺符合注册规定；4.5.6在常规生产批次中所实施的监控获双方同意；4.5.7全部跟踪任务均已完毕；4.5.8在完毕确认批后，将所得的成果与预定的技术接受原则进行比较，需符合规定。4.6设计空间4.6.1设计空间是指已被证明能确保药品质量的工艺参数的拟定范畴。公司确立特定药品设计空间的能力，能证明他们对产品和工艺的知识水平。只要生产公司在设计空间内进行操作，工艺参数和处方属性在将来发生变更时，不需要再进行注册申请。激励在药品研发和生产转移过程中拟定设计空间，这可给生产公司带来更大的技术革新空间，也可节省因频繁进行变更注册所消耗的大量资源。4.7同意上市在项目转移过程中应制订工艺规程、分析办法原则操作规程，验证方案，稳定性研究方案等，完毕全部转移任务并提交全部文献进行药品注册后，方能够进行市售产品的生产。5附件5.1技术转移流程图5.2注册品种生产、检查申请表5.3品种工艺交接确认表6历史版本号实施日期文献修订内容A根据新版GMP（）规定重新制订。建立技术转移项目项目负责人建立技术转移项目项目负责人（接受方）组建项目小组（接受方）项目负责人（转移方）技术传递方案/计划技术文献准备技术文献传递技术问题评定变更控制稳定性研究方略法规符合性评定差距分析和纠正方法分析办法验证/传递检查规程和原则包装评定包装设计原料来源设备转移/购置（可选）设备升级（可选）设备确认小试批/稳定性批（可选）技术培训验证同意上市验证计划注册品种生产、检查申请表注册品种生产、检查申请表产品名称:工艺交接工艺验证现场考核规格：批量：包装规格：批次：工艺处方：质量原则：物料名称型号厂家备注技术研发部配合完毕的工作QA