乳腺增生症的命名与治疗进展

乳腺增生症的命名与治疗进展

乳房增加的发病率为80%90%，占所有乳房疾病的75%。这是最常见的乳房疾病。本病不仅命名、分类混乱,治疗方法亦多种多样,加之受乳痛及可能恶变的困扰,颇受患者和医生关注。三苯氧胺(他莫昔芬,TAM)等抗雌激素制剂已成为其首选治疗用药。现将这方面的治疗进展综述如下。1乳腺癌增生症概述乳腺增生症的命名不下20种。某些命名如小叶增生症和乳腺腺病,本身就是一种病理学概念,非活检无法确认,并不适用于临床。本病实质是腺体生理性增生过度或复旧不全引起的乳腺结构不良,WHO(1968)曾将其定名为乳腺结构不良症,但未能被广泛接受,而称之为乳腺增生症则更贴切,已被多数医生所习用。本病临床分类亦各执一词。有些分类或临床和病理分类相混淆,或把病理分类当成临床分类。最新概念认为,乳腺增生症是乳腺正常发育和退化过程失常(ANDI)中的一种良性乳腺病(BBD)。其从正常(轻度乳痛和微小囊肿)到失常(中度乳痛和临床囊肿)再到疾病(重度乳痛和巨大囊肿),有一个逐渐变化的过程。因此,乳腺增生症可分为生理性的单纯增生,即乳痛症和病理性的囊性增生症2类,乳痛症又分为周期性和非周期性乳痛症2个亚型。这种分类法,既符合其发病规律,又有利于预测病情发展、选择适当治疗方法和估计治疗效果。本病的恶变问题亦颇有争议。临床资料显示,本病发病率远高于乳腺癌;发病年龄曲线亦与乳腺癌截然不同;单纯增生的癌变率仅0.1%。因而部分学者认为,单纯乳腺增生症与乳腺癌无直接因果关系,即使是纤维囊性增生细胞,随访20a,癌变危险性亦没有增加。但前瞻性研究表明,囊性增生症癌变危险性是一般女性的2~4倍,随访10a乳腺癌发病率为5%;患病年龄越轻,以后患癌几率越高;甚至某些微小囊肿亦并非退化过程中的正常现象,而是从正常转变为癌过程中的一部分。因而认为囊性增生症有一定恶变倾向。然而回顾性和前瞻性研究表明,非典型性增生(AHL)的癌变率较一般女性高5~18倍,活检后10~15a癌变率20%,而乳管内乳头状瘤病(IDP)的癌变率5%~33%。因此大多数学者认为,AHL和IDP才是真正的可逆性癌前病变,并已获得共识。2乳腺癌增生症pr和水痛症中的化合物2乳腺增生症主要可能是卵巢功能失调,孕激素(P)分泌低下或雌激素(E2)分泌过高所致,E2水平超过正常值(>353ng/L)者占98.4%。在无孕激素保护下,持续增高的E2作用于靶器官乳腺组织,导致局部组胺、儿茶酚胺、5-羟色胺含量增高,乳管充血水肿、上皮增生、腺泡肥大,进而刺激、压迫乳管固有的神经末梢,形成乳腺结节状态和疼痛。近年来研究发现,乳腺增生组织中有雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)过度表达者占59.3%~74.5%,E2只有与其受体结合才具有生物活性,因而受体过度表达被认为是乳腺增生症又一发病原因之一。但仍有部分患者其E2水平正常或受体表达阴性,则其发病可能与乳腺组织对正常水平E2过度敏感有关。而乳腺组织的这种高敏感性,可能是体内必需脂肪酸缺乏所致。必需脂肪酸是细胞膜的主要构成成分,其缺乏会引起细胞膜上受体与E2亲和力增加,导致乳痛发生。这一理论为临床使用富含必需脂肪酸成分的药物治疗乳痛症提供了理论依据。又有研究表明,催乳素、甲基黄嘌呤物与乳腺增生症有一定相关性。在一些乳痛症患者中,可能存在下丘脑激素调节紊乱,极可能是多种激素长期共同作用的结果,是一种激素依赖性疾病。还有学者认为,乳腺损伤亦是本病致病因素之一。组织细胞受损后可产生前列腺素,导致毛细血管扩张、管壁通透性增加、渗出增多、痛觉过敏及纤维素增生。本病有不同程度乳房挤压、挫伤史者占26.7%。此外,本病还可能与环境、应激、饮食、月经初潮、经产和情绪等因素有关,有明显情绪因素者占20%,同时伴有情绪性预期乳痛者占9.7%。3乳管扩张的诊断价值乳腺增生症的主要临床表现是乳痛、乳腺结节状态和囊肿,部分患者合并有乳管扩张和乳头溢液。乳痛多呈慢性复发过程,绝经前自愈者仅占22%,其模式有周期性、非周期性和乳房外疼痛3种。囊性增生症有明显乳痛者不足1/2,多不严重。乳腺结节状态包括颗粒状结节、条索状结节、肿块状物以及局限性或弥漫性腺体增厚等,可随月经周期性变化而增大、缩小、消失或变硬、变软。乳管扩张是一种老化现象,是乳腺正常退化过程的一部分,多见于42~85岁女性。伴乳头溢液者占3.6%~20%,常为浆液性或浆液血性,血性溢液少见。本病乳腺B超检查可见局部腺体呈叶片状,回声欠均匀、稍低或稍高和“豹纹征”。部分患者可见乳管扩张2mm以上或大小不等的囊肿。99.5%患者可发现增生结节或肿块。近红外线扫描可见病变处灰度增加呈云雾状,血管网络增多、增粗,边缘欠清,发现增生结节的阳性率为99.9%。对于绝经后单侧局限性非周期性乳痛症、明确局限性肿块、嵌有孤立性硬结的条索状团块、年龄>40岁者,应进一步做钼靶摄像和针吸细胞学检查(FNAC),既有助诊断又能及时发现可能的恶性病变,必要时还应进行切除活检。吸取和活检标本,应同时作免疫组化检测其ER、PR,以指导治疗。4tam治疗乳腺癌增生症的临床效果乳腺增生症病变弥漫,局部手术切除不能解决根本问题。本病不仅病理多样,临床表现亦轻重不一,治疗时应分别对待。病程小于6个月的轻、中度乳痛,经安抚、调理饮食、佩戴合适乳罩,85%患者可获改善,无需药物治疗。小于6个月的重度乳痛,给予安抚和夜樱草油(EPO)治疗。EPO是一种富含γ-花生四烯酸的前列腺素受体,可补充必需脂肪酸缺乏,并降低催乳素活性。对乳痛的有效率44%~58%,不良反应率4%,但起效慢,需连服4个月(3g/d)才能判断疗效。乳痛持续>7d/月,反复发作>6个月的重度乳痛症,影响生活者,可予TAM或丹那唑等药物治疗。乳腺增生症发展至AHL、IDP或囊性增生期时,其病理改变均属不可逆性,不能等同于乳痛症,应积极诊治。国外多以丹那唑、溴隐停、黄体酮、TAM及小剂量碘剂(如5%碘化钾)治疗,获得较好疗效。国内则多采用中成药治疗,部分患者亦可缓解症状,但起效慢、疗程长、效果不稳定,亦不能有效改变乳腺增生的病理改变,尤其对中、重度者疗效差,难与TAM相提并论。1980年国外就已有TAM治疗乳腺增生症的报道。国内TAM治疗本病的前瞻性研究开始于1988年,论文发表于1992年,其疼痛缓解率(96.3%)和结节消除率(97.8%)均较高。TAM是一种非类固醇ER拮抗剂和抗雌激素制剂。当服用TAM达到一定血药浓度时,它一方面“抢先占位”与大量ER结合,使E2无法与ER结合而失去其生物学效应,炎症递质对乳腺组织的损害随之消失,乳痛和增生结节得以消除。另一方面,TAM能有效地降低血清E2含量,并降低血清低密度脂蛋白胆固醇。因而,TAM既可用于乳腺增生症的有效治疗,又可预防其发展为乳腺癌,从而理所当然成为目前治疗本病的首选药物。资料显示,TAM治疗乳腺增生症的总有效率为72%~97.6%,总复发率为10.3%~47%,激素受体阳性表达者有效率91%~100%,其中绝经后患者有效率优于绝经前者(P<0.001);激素受体表达阴性者有效率19.7%~38.5%,与激素受体阳性表达者相比有极显著性差异(P<0.001)。另据临床观察,TAM对周期性乳痛症的效果优于非周期性乳痛症患者。目前,TAM治疗乳腺增生症的给药方法有下列4种:①周期给药法。月经后2~5d(或月经周期第8天),开始饭后口服TAM10mg,2次/d,连续10~20d停药,周期性重复3个月(共100~150片TAM)为1个疗程,如未愈可继续第2个疗程。适用于临床表现较轻的患者,有效率84.4%~86%。有学者则采用月经来潮前给药15d的方法(每次10mg,2次/d×15d),3个月为1疗程,总有效率95.2%,对合并乳头溢液者疗效亦显著。周期性给药方法比较符合于E2的周期性变化,即于卵泡成熟期(月经第12天,排卵前),E2分泌第1个高峰时开始给药(根据月经周期长短),由于TAM半衰期较长(7d),待到黄体成熟期(月经第21天,排卵后7~8d),E2出现第2个分泌高峰时,TAM仍维持较高血药浓度而继续有效。这样,既达到临床治疗效果,又可最大限度地减少持续长期用药带来的不良反应。②持续短程给药法。TAM10mg,2次/d,连服3个月(经期停或不停服)为1个疗程。一般用于症状较重的患者,总有效率90.7%~97.2%,复发率6.9%。③减量维持给药法。在②方案给药3个月后,继续口服TAM10mg,1次/d×1个月,再每2d口服TAM10mg,1个月后停药。认为这种逐渐减量给药法优于持续给药3个月突然停药给药法。资料显示,逐渐减量法的有效率为93.0%,复发率9.6%;突然停药法的有效率为71.7%,复发率20.9%,2组比较,不论是有效率还是复发率,均有显著性差异(P<0.01)。④根据E2值给药法。开始治疗前测定黄体期血清E2,再根据血清E2值高低决定用药剂量及时间:E2<353~800ng/L者,口服TAM10mg,2次/d×2个月;E2800~1200ng/L者,口服TAM10mg,3次/d×3个月;E2>1200ng/L者,口服TAM20mg,2次/d×4个月。其总有效率为97.6%,复发率3.0%。TAM除单药应用外,与其他中西药物协同应用的方法。有学者报道口服TAM10mg、维生素E100mg3次/d,1个月为1个疗程,共1~3个疗程,总有效率为87.5%,未发现与用药有关的不良反应。与维生素E协同应用,其机制主要是诱导垂体前叶分泌促性腺激素,调节性腺功能;抑制透明质酸酶的活性,降低毛细血管壁脆性和通透性,减少渗出,保护乳腺上皮细胞免受过氧化脂质的破坏。治疗量的维生素E尚具有抑制组织纤维化,防止细胞营养不良和退行性变的功能,对乳管起保护作用。此外,维生素E还能维持胆碱酯酶活性,发挥中枢镇静作用,提高痛阈,增强对疼痛刺激的耐受,达到减轻疼痛的目的。其协同作用是不可忽视的。某些中成药通过其“活血化瘀、疏肝解郁、理气止痛、消积化痰、软坚散结”作用机制,与TAM协同应用,可达到标本兼治、缩短疗程、提高疗效、减少不良反应和复发等功效。临床资料显示(均为口服3个月):TAM(10mg,2次/d)加乳癖消(6丸,2次/d)的有效率明显优于单用TAM和单用乳癖消(P<0.01)。TAM(10mg,2次/d)加乳康片(3片,2次/d),总有效率为93%。TAM(10mg,1次/d)加逍遥丸(8粒,2次/d)的总有效率为88.9%,无一例出现不良反应,复发率10.8%。作为新一代抗雌激素制剂的TAM同类产品托瑞米芬(TOR)是TAM的氯乙基衍生物,化学结构和药理学与TAM相似。但其抗雌激素活性却是TAM的4倍,而类雌激素样作用仅为TAM的1/30,且无血栓形成和致癌危险。其起效时间亦比TAM短0.8~1.1周,递减用量延长疗程还可降低复发率。因而临床上已开始将其作为TAM的替代药物用于乳腺增生症的治疗。研究显示,餐后口服TOR40mg,1次/d,经期不停药,疗程2个月,与TAM(10mg,2次/d)相比,其总有效率显著优于TAM(P<0.01);月经紊乱发生率(19.7%)亦低于TAM(25%);两者复发率则无显著性差异(P>0.05)。治疗乳腺增生症的其他内分泌药物还有:①丹那唑,能抑制E2水平,有效率80%~98%,但多毛、致畸等不良反应发生率较高(30%),有血栓栓塞病者禁用。用法是:口服200mg/d,1个月后减为100mg/d,再减至隔日100mg,或仅在黄体期用药。②溴隐停,能抑制催乳素合成和分泌,适用于乳头溢液患者,有效率54%~98%,但恶心、眩晕、便秘、低血压等不良反应亦较高(35%~