2021年《EHA-ESMO骨髓瘤诊断、治疗和随访的临床实践指南》解读

2021年《EHA-ESMO骨髓瘤诊断、治疗和随访的临床实践指南》

解读（完整版）

□由EHA与ESMO共同发起的《EHA-ESMO骨髓瘤诊断、治疗和

随访的临床实践指南》于2021年2月在《HemaSphere》上正式发

表。本次指南是在2017版本基础之上时隔4年的重大更新。

发病率和流行病学

多发性骨髓瘤（MM）是一种浆细胞肿瘤，占所有癌症的,

是第二常见的血液系统恶性肿瘤，在欧洲发病率约为4.5-6.0/10万/

年。尽管在过去20年里，MM患者的生存期有了显著改善，但与普

通人群相比，仅10%-15%的患者可达到或超过预期生存期。

诊断和分期

本指南关于诊断和分期的内容参考了2017年ESMO发布的多发性骨

髓瘤临床指南，包括MM的诊断、分期，以及进展性疾病、复发/难

治性疾病定义等。诊断、反应评估、随访期间和MM复发的检查建议

如下表所示。

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抗骨髓瘤治疗应答标准最显著的进展之一是引入微小残留病灶

(MRD)0在新诊断的MM(NDMM)和复发/难治性MM(RRMM)

患者中，获得完全缓解(CR)的患者MRD阴性与无进展生存期(PFS)

和总生存期(OS)延长相关。骨髓MRD阴性，定义为在1000000

骨髓细胞(<10-6)内无肿瘤浆细胞,与更高的临界值(IO-)相比，

PFS和OS结果更佳。在接受一线治疗的患者中，MRD被认为可作为

PFS的替代终点。目前，通过MRD来驱动治疗决策正在研究中。该

领域的几个皿期研究结果即将阐明MRD在MM治疗决策中的作用。

一线治疗

01冒烟型骨髓瘤（SMM）

标危或中危的SMM患者不需要立即治疗。应按照国际骨髓瘤工作组

（IMWG）指南推荐开始治疗。关于高风险SMM,根据最新

"20-20-20"原则，定义为:血清M蛋白N2g/dl,血清FLC比＞20,

BMPC＞20%。两项随机in期研究表明来那度胺可显著延长高危SMM

患者另外，几项关于达雷妥尤单抗（）单药、

PFS0DaraIsatuximab

单药以及其它基于Rd治疗方案的II期研究都表现出可喜的结果。以

上数据表明应鼓励高危SMM患者参加III期随机研究，以发现可提供

OS获益的最佳方案。但目前为止，仍无任何方案获批SMM治疗。

02适合接受HDT和自体移植的NDMM患者

对于年龄＜70岁、无合并症的身体强健的NDMM患者，推荐的治疗

方法为诱导治疗后大剂量化疗（HDT）+自体造血干细胞移植（ASCT）,

然后来那度胺维持治疗。近期的两项III期研究比较了在三种新型药物

联合诱导后使用/不使用ASCT治疗的效果，结果显示使用ASCT可显

著改善

PFS0

2.1诱导治疗方案的选择

至少包括硼替佐米和地塞米松在内的三药联合是标准诱导治疗方案。

硼替佐米、沙利度胺、地塞米松（VTD）诱导相比VCD可表现出更好

的缓解率，但周围神经病变发生率更高。VCD和硼替佐米、阿霉素和

地塞米松（PAD）方案在缓解率方面同样有效，VCD的毒性较小。单

克隆抗体尤其是Dara在一线治疗的使用，显著改善了MM治疗现状。

目前VRd可能是3药联合方案中风险-获益最优方案（II,B）,4药方

案Dara-VTD疗效优于VTD（I,A）,EMA已经批准Dara-VTD,目

前此方案可以作为新的ASCT前标准诱导方案。

2.2ASCT前的预处理方案的选择大剂量马法兰（200mg/m2）仍是

NDMM患者ASCT前的标准预处理方案，马法兰+百消安较大剂量

马法兰尚未表现出OS获益。

2.3巩固治疗方案的选择EMN02/HO95研究表明，中位随访42个月，

2周期VRd巩固治疗较无巩固可显著改善中位PFS（58.9和45.5个

月;P=0.014）。但必须注意到本研究中的诱导治疗包含了4周期的VCD

而不是或二次同样在研究中得到验证，

VRdDara-VTD0ASCT

EMN02/HO95研究中比较了单次移植（ASCT-1）和二次移植

（ASCT-2）,ASCT-2较ASCT-1延长了PFS,3年PFS分别为53.5%

和44.9%，降低了26%的进展或死亡风险。重要的是,ASCT-2可显

著改善细胞遗传学高危患者生存，中位PFS分别是46和26.7个月。

另外也有获益，年分别为和期研

OS3OS89%82%OIIIStaMINA

究纳入758例患者最多12周期进行诱导然后ASCT-1或串联ASCT

或ASCT-1后给予4周期VRd,所有治疗组都给予来那度胺维持直至

进展。串联ASCT和ASCT-1高危患者的6年PFS分别为43.6%和

26%O

2.4维持治疗方案的选择ASCT后给予来那度胺维持治疗较安慰剂可

改善PFS和OSo在一项纳入超过1200例患者Meta分析中，中位

随访79.5个月，来那度胺维持治疗较安慰剂可带来22年PFS获益和

2.5年OS获益。但本研究未发现ISS-III和细胞遗传学高危患者有以

上获益。在MRCmyeloma-XI研究中，1137例患者接受来那度胺维

持治疗和834例患者观察治疗，两组高危患者3年OS分别为75%和

64%,超高危患者则低至63%和43.5%0以上结果需谨慎解读，因为

2个人口亚群无差异，且所有进入维持期的患者都有免疫调节剂暴露

史且均是敏感型，另外两个研究中高危患者定义不同：Meta分析中

高危细胞遗传学仅包括t(4;14)和del17p,而MRCmyeloma-XI研

究中细胞遗传学分为标危(无不良细胞遗传学异常)、高危(1个不

良细胞遗传学异常)和超高危(>2个不良细胞遗传学异常)(不良细

胞遗传学定义为gain(1q)、t义;14)、t(14;16)、t(14;20)、del(17p))0

EMA已经批准ASCT后来那度胺维持，用于所有MM患者直至进展。

一项随机研究证实硼替佐米较沙利度胺维持有PFS获益，但两组诱导

方案不同。近期一项双盲、对照III期研究OURMALINE-MM3,在

656例诱导治疗后大剂量马法兰+ASCT患者中对比口服伊沙佐米与

安慰剂，前者可降低28%进展或死亡风险。

03高龄或不适合HDT和ASCT的NDMM患者

2019年前，VMP和Rd在欧洲作为不适合ASCT的NDMM的标准

治疗方案。一项525例NDMM患者（43%W65岁）的III期研究对

比了VRd和Rd,结果VRd在PFS（mPFS:41vs29个月；P=0.003）

和OS（mOSNRvs69个月；P=0.0114）均有优势。基于上述研究，

2019年4月EMA批准VRd治疗不适合ASCT的NDMM患者。卡

非佐米替代硼替佐米的三药方案KRd较VRd未显示出优势。

Dara-VMPfnDara-Rd基于两个大型III期研究ALCYONE和MAIA

研究），建立了新的标准方案，2019年10月EMA批准Dara-VMP

和Dara-Rd方案。对于不适合ASCT的NDMM患者，已批准的其他

方案包括苯达莫斯汀+地塞米松，来那度胺+泼尼松和马法兰，但目前

尚未作为标准治疗方案。需要注意的是，诊断时约1/3的患者年龄2

75岁且至少30%的患者身体虚弱，对此专家建议根据虚弱评分调整

给药剂量。

关于NDMM患者的一线治疗方案推荐如下图所示。

rtgMT«I■MM——**«■**

复发/难治性患者治疗

01既往接受过1线治疗的患者

对于接受以硼替佐米为基础的3药诱导方案联合ASCT后复发的患者，

可选择挽救性ASCT0到目前为止，关于挽救性ASCT已发表两篇前

瞻性研究。美国和欧洲骨髓移植协会建议，任何首次复发的患者（包

括ASCT初始缓解持续＞18个月）都应选择大剂量化疗和ASCT,但

该建议较早，之后ASCT+来那度胺维持治疗才开始广泛应用。虽尚无

证据表明挽救性ASCT在接受来那度胺维持治疗的患者中的作用，但

专家小组认为，二线ASCT仍是一种合理治疗方案，尤其对那些在初

次治疗后复发（包括ASCT和来那度胺维持治疗，并且初始缓解时间

236个月）的患者。但对于再诱导的获益仍存在争议，回顾性研究表

明在挽救性ASCT中使用再诱导并不能获得生存获益。

对于不考虑挽救性ASCT的患者，二线治疗应包括以Rd为基础的方

案，如KRd、Dara-Rd、Ixazomib/来那度胺/地塞米松IRd威日o-Rd。

关键性III期研究显示，所有联合治疗方案在PFS方面均优于Rd。对

于既往接受过Rd或ASCT后接受过来那度胺维持治疗的高龄患者发

生疾病进展（或来那度胺耐药），二线治疗可推荐Kd或Dara-Vd方

案（Dara-Vd的PFS较Vd明显改善）。另外3项III期研究表明，含

泊马度胺的PVD和DKD.Isa-Kd均是RRMM患者的新选择。因此，

Pom-Vd.Dara-Kd和Isa-Kd被推荐用于既往接受过来那度胺或对来

那度胺耐药的患者，而Dara-Kd或Isa-Kd也可推荐用于硼替佐米耐

药的患者。

基于Dara-VTD.Dara-VMP和Dara-Rd方案以及VRd作为骨髓瘤

患者一线治疗方案的批准，使得二线及后续治疗方案的治疗变得非常

具有挑战性。虽然有证据表明Dara再治疗对部分患者有效，但目前

尚无Dara二线再治疗的数据。关于维奈托克的BELLINIIII期研究，

在既往1-3线RRMM且PI敏感型患者中对比Ven-Vd和Vd0Ven-Vd

治疗在t（11;14）和BCL2高表达患者有显著PFS获益,却没有OS获

益；Vd组在无t(11;14)和BCL2低表达患者OS获益更优。因此，

Ven-Vd仅适用于t(11;14)或BCL2高表达，且来那度胺失败的PI敏

感型患者。Selinexor作为口服选择性核输出抑制剂，可使肿瘤抑制

蛋白再活化。一项纳入402例既往1-3线RRMM患者的III期研究对

比SVd和Vd,SVd显著延长mPFS(13.9vs9.4个月，HR=0.70,

P=0.0066)，表明对于既往接受以过来那度胺为基础方案的患者,SVd

可能是另一种挽救治疗选择。

关于MM患者二线治疗推荐如下图所示。

02既往接受过之2线治疗的患者

接受过22线以上治疗方法的RRMM患者的治疗仍具挑战性。最近一

项研究显示，对两种PL两种IMiDs和一种CD38单抗均耐药的患者

的中位OS仅5.6个月。对于既往接受过硼替佐米和来那度胺的患者

或对硼替佐米和来那度胺耐药，且未接受单抗治疗的患者，Dara-Kd

或Isa-Kd是合适的选择。另外根据两项研究结果,Elo（Elotuzumab）

或Isa联合泊马度胺和地塞米松（Elo-Pd和Isa-Pd）是既往治疗失败

（包括来那度胺和PI）患者的可选方案。一项纳入103例RRMM的

II期非随机化研究中,Dara联合泊马度胺的DPd方案mPFS和mOS

分别为8.8和17.5个月，基于此FDA已经批准Dara联合泊马度胺

的DPd治疗既往22线治疗（包括来那度胺和1个PI）失败的患者。

来那度胺耐药但PI敏感的t（11;14）患者可选Ven-Vd0对于三药耐药

的患者，可推荐Selinexor+地塞米松（Sd威Belantamabmafodotin

单药治疗。

关于RRMM患者三线或后续治疗推荐如下图所示。

针对骨髓瘤细胞表面的BCMA或其他抗原的免疫治疗策略，包括双特

异性T细胞嵌合物(BiTEs)和嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)的临床研究

目前正在进行中。

浆细胞白血病的管理

原发浆细胞白血病(PPCL)应与继发浆细胞白血病相区别，PP