注射用帕瑞昔布钠在多模式镇痛的临床地位

特耐®在多模式镇痛的临床地位1目录2疼痛概述炎症是术后疼痛的主要原因之一怎样实现愈加好的镇痛效果？为何优选选择性COX-2克制剂？疼痛是第5大生命体征3体温呼吸脉搏血压疼痛2023年亚太地域疼痛论坛上提出“消除疼痛是患者的基本权利”1995年美国疼痛学会提出：将疼痛列为第5大生命体征PhillipsDM.JAMA2023;284(4):428-9.术后疼痛普遍存在，且镇痛严重不足随机调查300例门诊手术和住院手术的成人患者，85.7%的患者术后发生疼痛，其中住院手术患者术后疼痛发生率为91.8%接受了第一次镇痛治疗的住院患者中，依然有82.3%存在疼痛住院手术患者术后疼痛的发生率(%)第一次使用镇痛药后住院患者第一次使用镇痛药物后疼痛的发生率(%)GanTJ,etal.CurrMedResOpin.2023Jan;30(1):149-604给医院造成负面影响病人满意度低，影响医院声誉住院时间延长增长再入院风险增长治疗费用增长发生医疗诉讼的风险下地活动推迟增长血栓栓塞事件风险推迟出院疼痛不缓解引起的免疫克制延缓伤口愈合恢复延迟术后感染风险增长交感谢活使患者易发生不良事件如心肌缺血或肠梗阻急性术后疼痛处理不足的影响严重术后疼痛增长出现慢性疼痛的风险心理影响焦急、抑郁对患者及医院的影响OderdaG.Pharmacotherapy.2023;32(9Suppl):6S-11S.5术后疼痛发生的根本原因究竟是什么？6IL-6:白介素6IL-1β:白介素1βTNF-α:肿瘤坏死因子-αCOX-2：环氧合酶-2PGs：前列腺素合成产物PGE2：前列腺素E2炎症是术后疼痛的主要原因之一7增进释放释放释放1.杜权,等.国际麻醉学与复苏杂志.2023;28(1):48-53.2.Cashman,JN.Drugs.1996;52(5):13-23.3.Harirforoosh,S,etal.ExpertOpin.Drugsaf.2023;8(6):669-681.4.Feng,Y,etal.JPain.2023;9(1):45-52.PGE2促炎细胞因子(IL-6、IL-1β、TNF-α等)组织损伤后局部组织产生炎症介质(PGs和细胞因子)1PGs和细胞因子参加中枢和外周疼痛敏化1COX-2激活PGs组织损伤2-4花生四烯酸催化炎症是术后疼痛的主要原因之一炎症因子在术后72小时连续存在ChachkhianiI,etal.PhysiolRes.2023;54:279-285.8外周组织CNS炎症IL-6IL-1βIL-1βPGE2脊髓丘脑束VR1Na+通道GluSP(+)+++甘氨酸-xCOX-2PGE2COX-2外周敏化和中枢敏化均参与了术后疼痛的过程预防性镇痛的目标是减轻或消除围术期有害刺激造成的敏化CNS，中枢神经系统；IL-6，白细胞介素-6；IL-1β，白细胞介素1β；COX-2，环氧合酶2；PGE2，前列腺素E2；VR1，辣椒素受体；Glu，谷氨酸；SP，感觉神经肽P物质1.WoolfCJ,SalterMW.Science.2023Jun9;288(5472)1765-9.2.EkM,etal.Nature.2023Mar22;410(6827):430-1.3.唐帅;黄宇光.协和医学杂志.2023;5(01):106-109.4.GottschalkA,SmithDS.AmFamPhysician.2023May15;63(10):1979-84.5.HarveyRJ,etal.Science.2023May7;304(5672):884-7.6.YakshTL,etal.JNeurosci.2023Aug15;21(16):5847-53.7.BuvanendranA,etal.Anesthesiology.2023Mar;104(3):403-10炎症、COX-2参加了外周敏化和中枢敏化，

引起痛觉超敏9疼痛强度10

8

6

4

2

0刺激强度正常疼痛应答致敏疼痛应答对应于刺激强度×的疼痛强度致敏疼痛应答对应于刺激强度×的疼痛强度正常疼痛应答损伤X痛觉超敏痛觉异常GottschalkA,SmithDS.AmFamPhysician.2023May15;63(10):1979-84手术创伤及炎症引起的痛觉超敏，

造成患者对疼痛感受性增强10怎样实现愈加好的镇痛效果…11术后疼痛处理应是围手术期全程管理术前术中术后围手术期VadiveluN,etal.LocalRegAnesth.2023May29;7:17-22RoseroEB,etal.PlastReconstrSurg.2023Oct;134(4Suppl2):85S-93S预防镇痛理念降低术后疼痛超前镇痛联合多模式镇痛目的最小化术中和术后有害刺激造成的敏化方案减少镇痛药物用量目的12阿片类药物无抗炎作用Shorten,etal.Postoperativepainmanagement:anevidence-basedguidetopractice.2023:129临床所用阿片类镇痛药是经过结合特定的膜受体即阿片受体(opioidreceptor,OR)发挥作用由阿片类药物作用机制可知其不具有直接抗炎作用13长久暴露于阿片类药物时，患者的疼痛愈加剧烈或疼痛敏感度增长阿片诱导的痛觉超敏(OIH)使患者对疼痛的耐受性降低ChuLF,etal.ClinJPain.2023Jul-Aug;24(6):479-96阿片剂量患者疼痛耐受时间长久使用阿片类药物的患者阿片类药物也使患者对疼痛愈加敏感14阿片类药物不良反应

是临床应用中面临的主要问题WheelerM,etal.JPain.2023Jun;3(3):159-80阿片类药物PCA给药阿片类药物硬膜外给药呼吸系统(呼吸克制后果最严重)瘙痒症中枢神经系统(常见过分嗜睡)尿潴留不良事件发生率(%)胃肠道(恶心呕吐最常见)阿片类药物静注/肌注围手术期单独应用阿片类药物引起各系统不良反应15阿片类药物可引起术后肠麻痹16GoettschWG,etal.PharmacoepidemiolDrugSaf.2023Jun;16(6):668-74使用阿片类药物有关的肠麻痹发生风险一项病例对照研究，共纳入1998-2023年行消化和腹部外科手术的180279名住院患者患者，术后肠麻痹病例组和无术后肠麻痹对照组按1:10进行匹配。研究旨在评估阿片类药物与术后肠麻痹的关系校正后的风险比(OR)95%CI5.4-27.195%CI5.7-30.395%CI6.2-184.6改只要有可能，应尽量使用多模式镇痛方案应考虑使用局麻药进行中枢局域阻滞除有禁忌，患者应连续应用选择性COX-2克制剂(COXIB)、非甾体抗炎药(NSAID)或对乙酰氨基酚治疗采用的给药方案应既能取得最优的效果，又能降低不良事件的风险药物的剂量、途径及治疗时间应该个体化2023年美国麻醉医师协会《围手术期急性疼痛管理指南》推荐多模式镇痛2023年美国麻醉医师协会最新推荐：

应尽量使用多模式镇痛方案Anesthesiology.2023Feb;116(2):248-7317普外科术后疼痛处理教授共识推荐选择性COX-2克制剂作为多模式镇痛方案的基础用药之一除非禁忌，应连续应用选择性COX-2克制剂、非选择性NSAIDs或对乙酰氨基酚，根据疼痛严重程度适时联合其他药物18中华一般外科杂志.2023,30(2):166-173为何优选选择性COX2克制剂？19非甾体类药物相比于阿片类药物的优点Shorten,etal.Postoperativepainmanagement:anevidence-basedguidetopractice.2023:196.超前镇痛效应(减弱神经元敏化)预防疼痛(减轻术后疼痛)无呼吸克制比阿片类药物的恶心呕吐的发生率低术后肠梗阻和不能进食的时间缩短个体剂量差别不不小于阿片类药物对某些疼痛效果优于阿片类药物(骨痛、创伤痛、呼吸痛、运动痛)无瞳孔变化(神经学评价)无认知损害20非选择性NSAIDs(氟比洛芬酯、酮咯酸等)

经过血脑屏障的能力有限ParepallyJMR,etal.PharmaceuticalResearch.2023;23(5):873-881.布洛芬的在脑组织中的稳态药物浓度只有血浆药浓度的1~2%氟比洛芬、酮洛芬和萘普生与之相同，在脑组织中浓度很低大多数NSAIDs在脑脊液中浓度一样很低(<血浆浓度的1~5%)21特耐®具有外周中枢双重作用优势22外周神经元背角背根神经节疼痛调节外周伤害性感受器特耐®直接抑制中枢COX-2活性降低痛觉超敏1特耐®抑制外周COX-2活性，有效镇痛抗炎2传入损伤1.KoppertW,etal.Pain.2023Mar;108(1-2):148-532.StichtenothDO,FrölichJC.Drug.2023;63(1):33-453.Bartfai,T.Nature.2023;410:425-426.4.GottschalkA,SmithDS.AmFamPhysician.2023May15;63(10):1979-84同步克制中枢与外周COX-2，可取得更佳的镇痛效果；能够透过血脑屏障的COX-2克制剂可能是更有效的镇痛药物3非选择性NSAIDs同步克制COX-1和COX-2

抗炎镇痛的同步影响血小板活性，引起GI不良反应PGsPGs于春华等.中华麻醉学杂志.2023;21(7):442-445花生四烯酸COX-1(构造酶)COX-2(炎症刺激诱导产生)非选择性NSAIDsGI保护作用血小板活性疼痛炎症发烧23选择性COX-2克制剂直击疼痛炎症PGsPGs花生四烯酸COX-1(构造酶)COX-2(炎症刺激诱导产生)ns-NSAIDsGI保护作用血小板活性疼痛炎症发烧选择性COX-2克制剂选择性COX-2克制剂选择性克制COX-2达成抗炎镇痛的目的,防止了克制COX-1而造成的不良反应于春华等.中华麻醉学杂志.2023;21(7):442-44524非选择性NSAIDs增长术后出血风险EliaN,etal.Anesthesiology.2023.103:1296-130425一项荟萃分析纳入52项RCT研究，以分析非阿片类药物在多模式镇痛中的作用。其中9项研究关注了非选择性NSAIDs引起出血的情况，纳入分析的非选择性NSAIDs涉及酮咯酸、双氯芬酸及酮洛芬等一项荟萃分析表白，非选择性NSAIDs增长术后出血风险，OR4.54(95%CI,1.54~13.42)非选择性NSAIDs增长严重出血(指需要手术止血、输血或其他研究者定义的严重出血的情况)的风险，OR6.08(95%CI,1.33~27.9)而使用选择性COX-2克制剂的研究(14项)未出既有关的外科出血并发症和非选择性NSAIDs相比，

选择性COX-2克制剂不增长胃肠道出血风险一项有关非选择性NSAIDs与选择性COX-2克制剂对心血管和胃肠道安全性的系统综述，纳入4项荟萃分析，5份指南，3个系统性综述，17份综述，24项RCT研究，13项观察性研究，2分报告和2本书籍。PatrícioJP,etal.ClinDrugInvestig.2023Mar;33(3):167-83.NSAIDs诱发胃肠道并发症的风险比校正后的相对风险出现上消化道出血风险的风险比相对风险95%CI:1.5-4.695%CI:2.3-4.295%CI:3.1-5.395%CI:4.7-11.495%CI:2.5-29.295%CI:3.9-20.795%CI:4.0-23.895%CI:7.8-20.395%CI:5.2-39.957.52.41.3非选择性NSAIDs昔布类阿司匹林(用于疼痛)阿司匹林(用于心血管)26全球第一种注射用选择性COX-2克制剂全球首个和唯一的注射用选择性环氧化酶（COX）-2克制剂抗炎镇痛首选，加速安全康复20mg,40mg(以帕瑞昔布计)StichtenothDO,FrölichJC.Drug.2023;63(1):33-45TacconelliS,etal.CurrentPharmaceuticalDesign.2023;10:589-60127特耐®(注射用帕瑞昔布钠)特耐的活性成份®迅速透过血脑屏障28静脉单次注射特耐®40mg后，15分钟后在脑脊液中检测到其活性成份伐地昔布MehtaV,etal.ClinPharmacolTher.2023Mar;83(3):430-5.一项纳入37例受试者接受单剂量静脉特耐®40mg的药代动力学研究，研究特耐®的活性产物伐地昔布在脑脊液和血浆中的药物浓度变化情况时间(min)脑脊液伐地昔布浓度(ng/ml)15300特耐®有效克制痛觉超敏KoppertW,etal.Pain.2023Mar;108(1-2):148-53痛觉超敏区域的面积(cm2)时间(min)0306090

120150180单支特耐®40mg静注作用于中枢COX-2，克制痛觉超敏，使痛觉超敏的区域面积明显降低特耐®对乙酰氨基酚抚慰剂*p＜0.05，vs.抚慰剂一项随机，双盲，抚慰剂对照，交叉设计研究，纳入14位健康志愿者，经皮电刺激形成疼痛模型。随机静脉注射帕瑞昔布钠40mg、对乙酰氨基酚1000mg或生理盐水，分别测定给药前和给药后150min刺激引起痛觉超敏的区域面积，对比研究特耐®和对乙酰氨基酚的克制痛敏作用。29特耐®预防镇痛效果优于非选择性NSAIDBajajP,etal.CurrTherResClinExp.2023Sep;65(5):383-97.特耐®40mg(n=40)双氯芬酸75mg(n=40)一项前瞻性、随机对照研究，纳入接受一般外科手术的成人患者80例，麻醉诱导前30-45min内随机接受肌注帕瑞昔布40mg或双氯芬酸75mg，对比两种药物在术后的镇痛效果特耐®40mg(n=40)双氯芬酸75mg(n=40)患者百分比(%***与双氯芬酸组比较，p＜0.05平均疼痛程度评分给药后时间(h)注：疼痛程度：0=无疼痛到10=极度疼痛*与双氯芬酸组比较，p＜0.05

对比非选择性NSAID，特耐®在给药后10-24h内患者平均疼痛程度明显更低，在12h和24h患者缓解率明显更高30特耐®联合PCA泵，

镇痛的效果明显优于单用PCA泵降低31%

p<0.001降低35%

p<0.00124h中累积疼痛程度评分最小二乘均数特耐®联合PCA泵的镇痛效果明显优于单用PCA泵，术后第二天及第三天的疼痛强度明显降低一项随机、多中心、双盲、抚慰剂对照的研究。纳入237名接受开腹消化道手术的病人，患者术后1~3天均予以PCA泵治疗，患者随机接受术后3天帕瑞昔布继之以7天伐地昔布治疗或接受抚慰剂，评估术后疼痛程度、吗啡用量等GanT,etal.WCP,2023,289-266.31GanTJ,etal.ActaAnaesthesiolScand.2023Oct;48(9):1194-207.阿片类有关不良事件(例)特耐®明显降低阿片类有关不良反应32一项多中心、双盲、随机对照研究，纳入接受腹腔镜胆囊切除手术的成人患者193例，随机接受术前特耐®40mg注射/术后4天伐地昔布40mgQD口服/术后5~7天伐地昔布40mg按需口服，或抚慰剂处理，全部病人术后均按需予以静脉芬太尼或口服羟考酮/对乙酰氨基酚合剂。研究特耐®/伐地昔布用于胆囊切除手术术后镇痛的有效性及对阿片类药物的节俭作用。特耐®与阿片类药物合用明显降低阿片类有关不良反应，如恶心、呕吐等p＜0.05p＜0.01p＜0.01p＜0.01p＜0.014003002001000500特耐®不影响血小板功能及出血时间33RobertJ.Noveck,etal.ClinDrugInvest2023;21(7):465-476出血时间(s)帕瑞昔布钠40mgbidIV组

(n=15)安慰剂组(n=15)酮咯酸30mgqidIV组(n=15)基线给药前30min2h4h6h第8天帕瑞昔布钠40mgbidIV组

(n=15)安慰剂组(n=15)酮咯酸30mgqidIV组(n=15)血小板聚集百分率(%)************自基线变化：*P＜0.001vs.酮咯酸组；**P＜0.001vs.安慰剂组在健康志愿者中进行的随机、双盲、抚慰剂对照研究，特耐40mgivbid使用7天，不影响血小板汇集及出血时间非老年组*P<0.05帕瑞昔布vs.酮咯酸最新数据显示，

特耐®在7天治疗的临床研究中安全可靠一项纳入来自28项随机、双盲、抚慰剂对照研究的5402例患者的分析，评估术后使用特耐治疗7天的安全性研究成果显示：在为期七天的观察期内，特耐组与抚慰剂组相比，两组的不良事件发生率之间差别无统计学意义Parsons,B,etal.EuropeanJournalofAnaesthesiology.June2023,Volume32;e-supplement53:A1:317术后使用特耐®治疗7天耐受性良好34特耐®——术后疼痛治疗的优选35全球第一种注射用选择性COX-2克制剂1，用于术后疼痛处理强效抗炎镇痛药2，特快起效(7-13分钟)3,4；持久有效(6-12小时)5迅速透过血脑屏障7，直接克制中枢痛觉敏化8多模式镇痛，明显降低阿片类药物的用量及有关不良事件9缩短住院时间，改善术后恢复10安全可靠——不影响血小板功能11、胃肠道安全性明显优于非选择性NSAIDs12、非心脏手术术后使用不增长心血管事件风险13StichtenothDO,FrölichJC.Drugs.2023;63(1):33-45MalanTPJr,etal.AnesthAnalg.2023Feb;100(2):454-60BikhaziGBetal.AmJObstetGynecol.2023;191:1183-91.DanielsSEetal.ClinTher.2023;23:1018-1031.注射用帕瑞昔布钠阐明书.20230112RasmussenGL,etal.AmJOrthop(BelleMeadNJ).2023Jun;31(6):336-437.MehtaV,etal.ClinPharmacolTher.2023Mar;83(3):430-5特耐®40mg静注镇痛疗效优于吗啡4mg静注6，特耐®40mg肌注镇痛效果优于吗啡6mg肌注2KoppertW,etal.Pain.2023Mar;108(1-2):148-53T.J.GAN,etal.ActaAnaesthesiolScand2023;48:1194-1207GanTJ,etal.AnesthAnalg.2023Jun;98(6):1665-73RobertJ.Noveck,etal.ClinDrugInvest2023;21(7):465-476HarrisSI,etal.JClinGastroenterol.2023Aug;38(7):575-80Schug,SA,etalAnesthAnalg.2023,108:299-307简要处方资料药物信息:特耐，注射用帕瑞昔布钠，注射剂，活性成份为伐地昔布。包装：Ⅰ型玻璃瓶，丁基橡胶瓶塞；1瓶/盒，5瓶/盒，10瓶/盒。规格：(1)20mg；(2)40mg(以帕瑞昔布计)适应症:用于手术后疼痛的短期治疗。在决定使用选择性环氧化酶-2(COX-2)克制剂前，应评估患者的整体风险。使用方法用量:推荐剂量为40mg静脉注射(IV)或肌内注射(IM)给药，随即视需要间隔6～12小时予以20mg或40mg，每天总剂量不超出80mg。可直接进行迅速静脉推注，或经过已经有静脉通路给药。肌内注射应选择深部肌肉缓慢推注。使用本品超出三天的临床经验有限。可用于配制注射用帕瑞昔布钠的溶剂涉及：氯化钠溶液9mg/ml(0.9%)；葡萄糖注射液50mg/ml(5％)；氯化钠4.5mg/ml(0.45%)葡萄糖50mg/ml(5％)注射液。对于体重低于50kg的老年患者或中度肝功能损伤的患者(Child-Pugh评分：7～9)，剂量应减至常规推荐剂量的二分之一且每日最高剂量降至40mg。对于重度肾功能损伤(肌酐清除率：<30ml/min)或有液体潴留倾向的患者，应选择最低推荐剂量(20mg)开始治疗并亲密监测肾功能。不推荐在18岁如下小朋友中使用。帕瑞昔布禁用于妊娠期的后三分之一阶段。不推荐有受孕计划的妇女使用帕瑞昔布。禁忌证：对注射用帕瑞昔布活性成份或辅料中任何成份有过敏史的患者。有严重药物过敏反应史，尤其是皮肤反应，如Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症，多形红斑等，或已知对磺胺类药物超敏者。有应用非甾体抗炎药后发生胃肠道出血或穿孔病史的患者。有活动性消化道溃疡或胃肠道出血的患者。服用阿司匹林或NSAIDs(涉及COX-2克制剂)后出现支气管痉挛、急性鼻炎、鼻息肉、血管神经性水肿、荨麻疹以及其他过敏反应的患者。处于妊娠后三分之一孕程或正在哺乳的患者。严重肝功能损伤(血清白蛋白<25g/L或Child-Pugh评分≥10)患者。炎症性肠病患者。充血性心力衰竭(NYHAII-IV)患者。禁用于冠状动脉搭桥手术(CABG)术后疼痛的治疗。已拟定的缺血性心脏疾病，外周动脉血管和/或脑血管疾病的患者。药物相互作用:仅在成人中进行了药物相互作用研究。正在接受华法林或其他抗凝血药物治疗的患者使用帕瑞昔布，将增长发生出血并发症