阿尔茨海默病诊治指南

阿尔茨海默病诊治指南及防治新策略

暨南大学附属广州市红十字会医院徐武华一、有关痴呆领域常见的误区它是一种病；它的发病率很低，至少是在农村它不主要它的病因和发病机制很单纯它极难诊疗它极难治疗有关痴呆领域常见误区的正确解读它不是一种病，而是一组疾病或症候群。它是一种常见病，而且几乎没有国家、民族、城乡和性别之间的差别。它很主要，是生活质量的主要指标，也会引起其他疾病。它的病因和发病机制非常复杂：交叉、重叠、大量的未知区域等待我们探索。晚期诊疗不难，早期诊疗较难。早期治疗效果好，晚期诊疗效果差。AD是一种年龄有关的常见病和高发病

年龄患病率65-74＝3％75-84＝18.7%85+＝47％美国的流行病学资料%二、血管性疾病所致痴呆缺血性血管病所致痴呆多发梗死性痴呆关键部位脑梗死性痴呆大面积梗死性痴呆皮质下动脉硬化性白质脑病出血性血管病所致痴呆蛛网膜下腔出血所致痴呆亚急性慢性硬膜下血肿所致痴呆淀粉样变性脑血管病一、变性病所致痴呆阿尔茨海默病额颞叶痴呆路易体痴呆帕金森病性痴呆亨廷顿病性痴呆中华医学会《老年期痴呆防治指南》痴呆的分型（病因学分类1）痴呆的分型（病因学分类2）三、颅脑外伤性痴呆四、感染有关性疾病所致痴呆多发性硬化性痴呆人类免疫缺陷病毒病(HIV)性痴呆克雅病性痴呆特异或非特异性感染所致痴呆神经梅毒性痴呆进行性多灶性白质脑病五、物质中毒所致痴呆酒精中毒性痴呆一氧化碳中毒性痴呆重金属中毒性痴呆有机溶剂中毒性痴呆其他物质所致痴呆六、颅脑肿瘤性痴呆七、代谢障碍性痴呆甲状腺功能减退性痴呆皮质醇增多症性痴呆维生素8，z缺乏性痴呆叶酸缺乏性痴呆硫胺缺乏性痴呆烟酸缺乏性痴呆脑缺氧性痴呆八、其他原因正常压力脑积水性痴呆癫痫性痴呆系统性疾病所致痴呆中华医学会《老年期痴呆防治指南》指南推荐：痴呆的鉴别诊疗流程图贾建平，等.中国痴呆与认知障碍诊治指南.北京，人民卫生出版社，2023失语、失认、失用、失算等淡漠、思维缓慢等如舞蹈样动作、震颤、不自主运动、共济失调等主要为抑郁指南推荐的痴呆诊疗工具（1）：

病史采集和体格检验病史采集：病史的完整性和精确性对痴呆和CI的诊疗极为主要。体格检验：涉及一般查体和神经系统查体，对痴呆的病因诊疗和鉴别诊疗具有主要的意义，同步能够明确患者伴发的其他疾病。

贾建平，等.中国痴呆与认知障碍诊治指南.北京，人民卫生出版社，2023总体认知功能评估：MMSE是国内外应用最广的筛查量表，它在辨认正常老人和痴呆有很好的敏感度和特异度，但对辨认正常老人和MCI，MCI与痴呆作用有限。（1级证据）MoCA在辨别正常老人和MCI和轻度AD的敏感度分别为90%和100%，同步对PDD的辨认也优于MMSE。（Ⅱ级证据）MoCA最大的缺陷是国内缺乏公认的年龄和文化程度校正常模和全国统一翻译的版本。痴呆诊疗工具（2）：认知评估记忆力检验：记忆分为工作记忆（对信息临时性的加工储存）、情景记忆（有关生活情景的实况记忆）、语义记忆（对词语意义和一般知识的记忆）和内隐记忆（不需要有意识提取的技术和操作程序）抑郁患者可有反应迟钝，记忆力减退，易与痴呆混同，词语延迟回忆有利于鉴别。（1级证据）AD时因为海马-内侧颞叶萎缩而损害信息储存，在新的AD诊疗指南中，情景记忆损害是诊疗的关键症状。与AD相比，VaD、DLB、PDD记忆相对保存，而且主要累及信息的提取，线索提醒和再认能提升记忆成绩。（Ⅱ级证据）记忆力评估是痴呆诊疗和鉴别诊疗的主要环节，尽量对全部患者进行记忆力评估（A级推荐）记忆力评估应该涉及情节记忆和词义记忆（B级推荐）情景记忆模式执行能力：是一种复杂的过程，涉及计划、开启、编序、运营、反馈、决策和判断，其关键成份涉及抽象思维、工作记忆等。执行能力障碍常影响语言的流畅性，患者语量降低，刻板，思维固化、注意缺陷等，与前额皮质破坏有关。痴呆诊疗工具（3）：BPSD评估精神行为症状的评估：behavioralandpsychologicalsymptomsofdementia;BPSD。按症群分为神经症性、情感性、精神病性、人格变化和谵妄。AD最常见为淡漠、激越、抑郁焦急和易怒，而幻觉出现晚。Ⅲ级证据人格变化和社会行为异常是FTD的最早、最突出的关键症状。Ⅲ级证据反复生动而详细的视幻觉是DLB的关键诊疗特征之一，有利于鉴别PD和非LB性PDS。Ⅱ级证据视幻觉对辨别DLB和AD的特异度高达99%。Ⅱ级证据痴呆诊疗工具（4）：日常能力评估和共病评估日常能力的评估共病的评估痴呆诊疗工具的推荐（5）：体液检验血液和尿液生化检验的目的：①发觉存在的伴随疾病或并发症；②发觉潜在的危险原因；③揭示痴呆的病因；迄今为止，尚无一项体液生化标志物能够用于AD以及其他类型痴呆的诊疗。我们的研究显示：血浆Aß变量在自然衰老过程中呈现年龄有关性变化，中年阶段是血浆Aß变量开始变化的关键时期。9.XuWH,etal.PlasmaantibodiestoAβ40andAβ42inpatientswithAlzheimer’sdiseaseandnormalcontrols.BrainRes.1219:169-179.脑脊液检验：Aβ、总tau蛋白、P-tau和14-3-3蛋白含量的检测有利于了解痴呆的病因，辨别痴呆和非痴呆人群（Ⅱ级证据），并在一定程度上有利于鉴别不同类型的痴呆（Ⅲ级证据）。

指南推荐：当怀疑痴呆的病因为CNS炎症、血管炎或脱髓鞘疾病所致时，推荐进行CSF常规检验，涉及压力、细胞计数、葡萄糖和蛋白定量和（或）蛋白电泳。（教授共识）当拟诊AD时，推荐进行CSFT-tau、P-tau和Aβ42检测。（B级推荐）对迅速进展的痴呆患者推荐进行CSF14-3-3蛋白检测。（B级推荐）14-3-3蛋白对于诊疗CJD意义重大痴呆诊疗工具（6）：神经影像学检验海马萎缩是AD早期标志（1级证据），NAA水平下降和MI/Cr以及Cho/MI比值升高提醒AD.(Ⅱ级证据）痴呆诊疗工具（7）：基因检测AD易感基因贾建平，等.中国痴呆与认知障碍诊治指南.北京，人民卫生出版社，2023LancetNeurol2023;6:734–746AD的诊疗原则BrunoDubois,UnivPierreetMarieCurie–Paris6,FranceHowardHFeldman,UnivofBritishColumbia,CanadaClaudiaJacova,PostdocStevenTDeKosky,UnivofPittPascaleBarberger-Gateau,UnivVictorSegalenBordeaux2,FranceJeffreyCummings,UCLAAndréDelacourte,BâtimentGérardBiserte,Lille,FranceDouglasGalasko,UCSDSergeGauthier,DouglasHospital,Montreal,CanadaGregoryJicha,UnivofKentuckyJohnO’Brien,NewcastleGeneralHospital,UKFlorencePasquier,LilleUniversityHospitalPhilipScheltens,VUUnivMedicalCenter,Netherlands诊疗修订的背景1984年诊疗原则的特异性欠佳：accuracy65–96%,specificity23–88%对非AD痴呆认识的提升对AD体现认识进一步早期干预的需要MCI概念的不拟定性MCI与AD的关系AD的新的生物学标志物“新”诊疗方案的特点与1994年单纯凭借临床症状+神经心理+/-神经影像学证据作出AD诊疗的方式不同，新原则纳入了近30年的研究成果：临床体现（A）+脑构造异常（B）/分子影像学证据（D）/生化变化(C)；或拟定的AD基因异常(E)。目的：尽量早在患者进入不可逆阶段之前，采用有效的干预措施。关键证据:早期情景记忆损害(A)患者本人或知情者反应一种逐渐的进展性的记忆功能变化，至少连续6个月以上。往往与抑郁有关联照理者的观察更主要(objectivememoryperformance)注意个体前后的对比(prodromalAD)明显的、可被检测的情景记忆损害客观证据延迟回忆:(recalldeficitwithintrusions,discriminatecontrol90%,otherdementia80%)鉴别：抑郁,生理衰老,额颞痴呆,额叶皮质下型痴呆.神经心理学测试：自由回忆和提醒回忆AD回忆受损极轻微的AD也有可检测的减退支持点：(构造影像学)

MRI示内侧颞叶构造萎缩(B)出现率：AD:71%–96%MCI:59%–78%正常衰老:29%对于AD与对照组区别:定性分析海马萎缩海马薄扫或三维体积测定敏感性、特异性上调至85%异常的脑脊液生化学(C)AD特异性生物学标志物:Aβ42,t-tau,p-tauAD:Aβ42↓,t-tau↑,p-tau↑Aβ42：抑郁(-),↓inDLB,FTD,VaDt-tau：抑郁(-),轻度增高↑inDLB,FTD,明显增高↑CJD两者联合后，敏感性85%–94%，特异性83%–100%预测MCI转化AD:Aβ42↓,t-tau↑,p-tau↑发病风险增长17-20倍.推荐改良的spinalneedle(Sprotte24g)腰穿针特定脑区代谢障碍+分子神经影像学(D)PET:双侧颞顶叶下降，后扣带回亦常见(敏感性/特异性86%).联合脑活检：敏感性88–95%，特异性62–74%因为教育程度等造成“认知保存”现象可见于各个阶段鉴诊:DLB与AD：视皮质联合分析后敏感性86%–92%特异性80%–81%FTD与AD：联合分析额叶后敏感性78%，特异性71%.AD与小血管性VaD：敏感性75%–88%,特异性18%–53%家族遗传性基因异常(E)21号染色体(APP),或14号(早老素1),或1号(早老素2).二、阿尔茨海默病（AD）：

仅仅是一种退行性疾病？！2.1经典的AD临床病理学特征1、大致：脑重减轻、沟回增宽，脑室扩大2、神经元外：以Aβ沉积为关键的老年斑（SP)和神经纤维毡丝(NT)的大量出现3、神经元内：以异常磷酸化tau为主要成份的神经纤维缠结的形成4、大量的神经细胞丢失和颗粒空泡变性神经纤维缠结（NFT）、神经毡丝（NT)和神经炎性斑块（NP）.1、Schindowskietal(2023).AmJPathol,156(1):15-20NT致密的SP构造致密的和弥散的老年斑（SP)和血管淀粉样变性.徐武华，等(2023)中华神经医学杂志,5:559-561.OideT,etal.(2023)NeuropatholAppliedNeurobio,32:539-556.老年斑（SP）的成熟过程：弥散斑－早期斑－成熟斑－燃尽斑AD的临床特点

严重的痴呆与神经系统定位体征的缺乏是其最大的临床特点好发于老年或老年前期；临床突出体现为：全方面性和进行性的认知功能减退（涉及记忆力、定向力、执行能力、视空间障碍、判断能力和新知识学习能力等；记忆障碍是必须的，而且是首发的症状；精神行为症状多见，运动症状罕见；神经系统体格检验常无阳性体征。AD最大的临床特征是严重的认知功能障碍与匮乏的神经系统体征形成的巨大反差；认知功能障碍程度主要与NFT数量，而不是斑块的数量有关视空间障碍：照画图画钟试验(CDT=1分)NFT的成熟与扩张过程与临床症状更吻合4、BraakH.,BraakE.(1991).ActaNeuropathol.(Berl),82(4):239-259.NFT在脑内的特征性扩张路线与AD患者的阶段性临床体现相吻合。2.2经典的AD发病机制假说Aβ瀑布假说5.SelkoeDJ.（2023）Science,298:789-791Aβ沉积是最为关键的开启原因；炎症反应是慢性和进展性的关键机制；NFT形成并造成的神经元丢失和功能障碍是AD的临床基础。2.3血管性痴呆（VaD）的病理特征动脉粥样硬化并闭塞多发性腔隙性脑梗死大面积脑梗死脑梗死的大致病理和镜下所见2.4VaD的病因和分型病因（1）脑动脉闭塞造成多发性梗死和脑组织容积降低；（2）缺血和缺氧性低灌注；（3）皮质下白质病变（Binswanger病和CADASIL）（4）出血性病变（5）多种炎症性脑血管病分型（1）多发性脑梗死性痴呆(MID)：大血管阻塞所造成的大面积梗死，尤其是多发生在Willis环及其他主要大脑动脉上。（2）关键性梗死性痴呆：由主要皮质、皮质下功能区域的几种小面积梗死灶，有时甚至是单个梗死病灶所引起。最经典的是双侧丘脑梗死造成的具额叶特征的痴呆，以及角回、基底前脑-基底下丘脑构造、带状回的病灶。（3）小血管性痴呆：损害能够是皮质性的，也可是皮质下的。皮质下梗死主要出目前丘脑背内侧核，尾状核，额叶皮质和上述构造在白质的联络通路等部位。发生在基底节和脑桥的多发性腔隙性可出现假性球麻痹，额叶皮质的多发性腔隙性梗死可产生伴额叶体征的痴呆综合征。（4）低血氧-低灌流性痴呆：在缺血状态下的弥漫性或不足大脑损害后出现。痴呆可能由继发于心脏骤停或严重低血压的脑缺血性损害，血液灌流交界区的缺血损害(如脑室周围白质部位的缺血性损害)造成。选择性、不完全性白质梗死是痴呆中血管性白质疾病的第二个最常见的类型，由大脑内动脉狭窄及交通循环不良所致，低血压发作所致的阵发性血流过低或灌流不足常与其伴行，一般体现为额颞叶痴呆。（5）出血性痴呆：由出血和血管瘤所致，涉及硬膜下出血，高血压性血管病变所致的血管破裂，血管瘤和血管炎引起的脑血管破裂。大多数病例呈现VaD的临床特点，但也有的病例临床体现类似原发性进行性痴呆。

“亚临床（无症状）卒中是临床卒中的5倍，并且可以影响思维、情绪和人格。因此，我们要识别、治疗和预防血管性认知功能损害。”第五条南非开普敦中国卒中杂志.2023;1(11):757.目前已知全部卒中的危险原因均是血管性认知功能障碍的危险原因2023世界卒中日主题：“小卒中大麻烦”Stroke.2023;39:2407-2408.Stroke主编Hachinski教授今年世界卒中日要点强调VCI：辨认、治疗和预防血管性认知功能损害。要认识到老年患者的某些认知变化可能与亚临床卒中和脑白质病变有关，如判断力变化、智力下降、人格变化、抑郁等关于抑郁应在卒中后1个月内筛查患者是否存在抑郁和焦虑，并持续监测患者的情绪状态。每个进入康复期的患者都应接受抑郁的筛查。NationalClinicalGuidelinesforStroke:SecondEdition，2023NationalClinicalGuidelinesforStroke:ThirdEdition，2023第3版改变了什么？第2版全部患者应尽快筛查是否存在认知损害。每个卒中或短暂性脑缺血发作的患者，在急性期都至少存在某种程度的认知损害。应进行常规筛查以拟定认知损害的程度。有关认知对卒中后认知和抑郁：愈加注重2023年第二版英国卒中指南2023年第三版英国卒中指南所有卒中患者应在意识清醒后的48h内或在医疗环境改变时接受由专业培训医务人员进行的认知功能筛查所有卒中患者应在意识清醒后的48h内一级出院前的整个医疗过程中进行抑郁筛查http://www.canadianstrokestrategy.ca,20072007年加拿大卒中康复指南所有的患者都应接受认知和感知功能缺陷方面的筛查所有怀疑有情绪改变（如抑郁、焦虑、情绪不稳定）的患者，专业人员应使用标准化量表进行评估。2007年澳大利亚急性卒中治疗指南AustralianNationalStrokeFoundation.Clinicalguidelinesforacutestrokemanagement,2007.

其他国际卒中指南的推荐AD与VaD是楚汉分界；还是阴阳太极？！老式观念：楚汉分界、泾渭分明！当代观点：你中有我我中有你动脉粥样硬化危险原因能够是AD病因吗？！三、动脉粥样硬化(

atherosclerosis;AS)与AD已经报道的200多项危险因子中，高血压、高脂血症、糖尿病是AS性脑卒中的三大危险原因！多种危险原因高血压√糖尿病√LDL升高√低HDL吸烟CRP代谢综合征Lp(a)同型半胱氨酸小而密LDLLP-PLA2ApoB/ApoA家族史缺乏运动肥胖精神压力……？已报道200余项危险原因动脉功能检验举例颈动脉超声检验IMT和斑块MRI检验主动脉和颈动脉斑块CT进行冠脉钙化评分超声检测肱动脉血管反应性指端张力测量法检测微血管反应性桡动脉压力测定仪检测血管顺应性踝臂指数3.1在病理上，AD与AS在炎症、胆固醇以及错误折叠的蛋白质方面存在一定的交叉[6]动脉粥样硬化斑块特征：胆固醇沉积关键+炎症细胞浸润成熟的老年斑特征：Aβ沉积关键+炎症细胞血管壁的Aβ沉积是AD病理特征之一6.CasserlyI.ConvergenceofatherosclerosisandAlzheimer'sdisease::inflammation,cholesterol,andmisfoldedproteins.[J]Lancet.2023;363(9415):1139-1146.3.2在病理生理上，脑胆固醇、ApoJ、ApoE以及低密度脂蛋白受体蛋白（LRP）参加Aß的生成、清除、代谢以及对炎症反应的诱发[7]

7.Querfurth,HW,,etalMechanismsofDiseaseAlzheimer’sDisease.NEnglJMed,362;4ApoJ和ApoE参加AD发病机制的示意图携带έ4基因同步合并有脑血管损伤的患者较单纯έ4基因携带者更早出现AD型痴呆脂筏中的胆固醇浓度决定了APP水解酶的活性，从而也从源头上决定了Aß的生成他汀类药物防治AD的可能机制示意图

7.Querfurth,HW,,etalMechanismsofDiseaseAlzheimer’sDisease.NEnglJMed,362;43.3大量的流行病学资料显示：中年时期的血管危险原因增长老年期AD的发病风险88.KivipeltoM,etal.MidlifevascularriskfactorsandAlzheimer'sdiseaseinlaterlife:longitudinal,populationbasedstudy.BMJ,2023,322:16所以，目前的观点觉得：AD，具有明显血管基础、炎症倾向；AD，更可能是多机制、异质性疾病；AD，还可能是一种主要体目前CNS中的全身性疾病四、AD的防治新策略老式的观点是AD几乎无法预防开始防治的时间主要在老年前期或者老年期目前采用的治疗药物大多只能改善症状4.1AD的诊疗现状：

实际临床诊疗的时间远远滞后于病理过程！3.2AD将来的诊疗框架：

为了更早地防治！4.3AD将来的防治设想：

将预防时间推前？！控制血压√抗血小板√或抗凝降胆固醇√治疗糖尿病其他措施（生活方式及危险原因控制等）Antiplatelet抗血小板药Statins他汀ASAAntihypertensive降压药AStroke.2023;38:1110-1112设想1：一级预防，AD和脑卒中联防？！正在开发的抗淀粉样蛋白的治疗疫苗/免疫接种10γ分泌酶克制剂/神经递质β分泌酶克制剂克制汇集反应金属螯合剂RAGE克制剂Aß疫苗接种后(c,d)Tg2576小鼠脑内淀粉样斑块数量较接种前（a,b)明显降低。第一次人类Aß疫苗临床试验因为5%的患者出现T淋巴细胞介导的非特异性脑脊髓膜而被迫中断。10.SchenkDetal,Nature1999;4000:173-177设想二：二级预防，将脑卒中的防治贯穿于AD的治疗？！乙酰CoA+胆碱乙酰胆碱N受体突触前神经末梢突触后神经末梢

ChATChAT=胆碱乙酰基转移酶AChE=乙酰胆碱酯酶N=尼古丁受体M=毒蕈碱受体N受体M受体M受体=乙酰胆碱乙酰胆碱功能:记忆、学习感觉、注意AChE乙酰CoA+胆碱盐酸多奈哌齐的作用机制示意图盐酸多奈哌齐他汀类药物抗血小板药物降高血压药物尼莫地平？设想三：将现时治疗AD的药物，如安理申，提前到MCI阶段？11769例MIC患者，分为维生素E组2023IU/天，安理申组10mg/天和抚慰剂组，共观察3年Pertersenetal.NEnglJMed.2023;352:2379-88研究显示安理申能有效延缓MIC的进展，从而提醒安理申可能具有神经保护作用！AD的药物治疗指南---2023中国痴呆诊疗指南①轻中度患者用药原则：单用ChEIs