药物相互作用对地高辛血药浓度的影响

药物相互作用对地高辛血药浓度的影响

强心剂是一种强心剂化合物，在1789年的临床应用已经使用了200多年。现在它也是治疗广泛心力衰竭的主要药物之一。但强心苷类药物安全范围窄,个体差异大,治疗量与中毒量接近,当与其他药物联合用药时,易因药物间的相互作用导致药物浓度过高,发生中毒等不良反应,或使药物浓度过低,出现洋地黄化不足,是临床上需进行治疗药物浓度监测的一类药物。地高辛为强心苷的一种,是发生药物相互作用最多的10种药物之一,因相互作用而出现不良反应的发生率高达27%。本文从地高辛的药动学相互作用角度探讨其作用的机制及研究现状,以便为临床更加合理、安全使用地高辛提供参考和依据。1高辛药代动力学相互作用的机制1.1与p-gp抑制剂联用对生物利用度的影响药物转运体是影响药物体内处置的主要因素之一。多种转运蛋白在肠细胞膜上有表达,其中P糖蛋白(P-gp)定位于肠道上皮细胞顶侧膜,可促进药物向肠腔的分泌,对一些药物的吸收起着重要的作用。地高辛为P-gp的底物,当地高辛与P-gp抑制剂如激素(黄体酮、睾酮)、抗真菌药(伊曲康唑、酮康唑)、钙拮抗剂(尼莫地平、维拉帕米)、抗心律失常药(奎尼丁、利多卡因)、大环内酯类抗生素(罗红霉素、克拉霉素)等药物联用,或与P-gp诱导剂利福平等联用时,将会因合用药物引发的肠壁P-gp表达或活性变化,造成地高辛药动学参数的变化,从而改变地高辛的生物利用度。另外,在吸收过程中,当地高辛与促胃肠动力药物联用时,后者由于可促进胃的排空,会导致地高辛清除率的增加。1.2与cyp3a的联用细胞色素P450在许多内源性及外源性化合物的氧化代谢中起着重要的作用,它分布于全身各组织中,尤以肝脏细胞中的含量为最高。在所有P450家族中,CYP3A家族的酶蛋白在肝微粒体中占有较大的比例,它在肝脏及肠道中含量丰富。地高辛是CYP3A的底物,当地高辛与CYP3A抑制剂如酮康唑联用时,后者能抑制地高辛在肝脏的代谢,延长其作用时间,增加其血药浓度;反之当地高辛与CYP3A诱导剂如利福平联用时,后者能促进地高辛在肝脏的代谢,使地高辛的血药浓度降低。另外胃肠道中存在的迟缓真杆菌等细菌也会对地高辛的药动学参数造成一定的影响:地高辛口服后可部分被肠内厌氧菌、双歧杆菌等代谢为无强心作用的双氢地高辛及双氢地高辛苷元。1.3肾血流量、肝肾功能变化药物在肾脏的排泄是肾小球滤过、肾小管重吸收和肾小管主动分泌三者的综合结果。肾脏排泄相互作用可通过影响肾小球滤过率、肾血流量、肾小管被动重吸收和主动分泌来体现。地高辛口服后主要经肾脏排泄,肾小管上皮细胞膜上具有Na+、K+-ATP酶,地高辛与Na+、K+-ATP酶结合进行转运排泄。当地高辛与Na+、K+-ATP酶的抑制剂阿米洛利等联用时,后者可在肾小管上皮细胞内抑制地高辛与Na+、K+-ATP酶的结合,从而降低地高辛的排泄,提高地高辛的血药浓度。2高辛与药物联合研究2.1降低细胞代谢抗真菌剂酮康唑既是P-gp的抑制剂,也是CYP3A4的抑制剂。当地高辛和酮康唑联合用药时,酮康唑由于抑制了肝脏和肠道CYP3A4的活性,可减缓机体对地高辛的代谢和消除;另外,酮康唑还抑制肠道、肾脏P-gp对地高辛的外排,增大地高辛在小肠中的吸收率和生物利用度,减少肾脏对地高辛的排泄,从而使地高辛的血药浓度升高。2.2血药浓度与肾清除率的相互作用罗红霉素、克拉霉素为大环内酯类抗生素,当与地高辛同时口服时,可抑制肠道菌群对地高辛的氢化代谢反应,导致地高辛血药浓度有明显的升高;但如果共同静注大环内酯类药物,则不会影响地高辛的血药浓度,只对肾清除率有显著的提高。于慧斌等对相互作用机制进行了探讨,认为与如下环节有关:(1)抑制肠道内迟缓真杆菌对地高辛的氢化代谢反应;(2)抑制肠道P-gp;(3)MDR1等位基因的变异;(4)抑制肝细胞对地高辛的摄取;(5)促进肾脏对地高辛的排泄。2.3减少血浆中地高辛的浓度尼莫地平、维拉帕米等是钙通道阻滞剂,均为P-gp的抑制剂。当地高辛与钙通道阻滞剂联用时,后者可增加血浆中地高辛的浓度,减少其清除率。倪廷枢认为,(1)抑制肾小管分泌地高辛,使肾脏对地高辛的清除率减少50%左右;(2)减少地高辛由肾外清除;(3)维拉帕米可以与组织中的地高辛受体非特异性结合,减少地高辛的分布容量;(4)增加胃肠道对地高辛的吸收。2.4米洛利单次给药后血清地高辛的浓度阿米洛利为保钾利尿药,常和地高辛联合用于心力衰竭的治疗。吴小庆等研究了阿米洛利对地高辛血药浓度的影响,发现合用阿米洛利可导致血清地高辛浓度升高,同时伴有肌酐清除率、血清地高辛清除率降低,分析其机制为:地高辛在肾脏与肾小管上皮细胞膜上的Na+、K+-ATP酶相结合,经肾小管分泌排泄;而阿米洛利为Na+、K+-ATP酶的抑制剂,可抑制地高辛与Na+、K+-ATP酶的结合,从而减少地高辛的排泄,使血清地高辛浓度升高,但离子通道的抑制存在一定的饱和作用。2.5药物代谢动力学地高辛常和抗心律失常药胺碘酮、氟卡尼、普洛帕酮、奎尼丁、多非利特等联用来治疗心房纤维颤动。研究表明多非利特对地高辛药物代谢动力学没有明显的影响,而胺碘酮能降低地高辛的肾脏和非肾脏清除率,并且能增加治疗2天后成年人血清中地高辛的含量。奎尼丁能使地高辛血药浓度增高,其机制可能为:(1)在地高辛的储存部位,奎尼丁取代了地高辛,使地高辛释放入血,从而使血药浓度增高;(2)奎尼丁使地高辛的总清除率降低约50%,肾清除率和非肾清除率均有所降低。2.6联合利福平的降压药作用利福平为临床上应用较为广泛的抗结核药物。李高等采用外翻肠囊法、在体动物静脉和肠道给药法,对单用地高辛及与利福平联用的透膜量及血药浓度进行比较,发现联合利福平用药后,地高辛小肠透膜量大幅度提高,血药浓度明显升高、清除率下降表明利福平对地高辛的肠道吸收产生了明显的增强作用,认为利福平可竞争性抑制P-gp药泵作用,增强地高辛的透膜量。2.7强心苷类药物药物应用前后药动学相互作用的结果见表1消化系统药物西沙比利为胃动力药,当与地高辛联合使用时,地高辛的药物清除半衰期显著降低,清除速率常数和清除率明显升高,药时曲线下面积较之单用地高辛时降低80.27%,分析其原因可能在于