艾拉莫德治疗类风湿关节炎-机理及临床研究

艾拉莫德临床研究艾拉莫德治疗类风湿关节炎—机理及临床研究汇报内容Ⅱ期临床试验〔随机、双盲、抚慰剂对照〕-有效性、平安性分析Ⅲ期临床试验〔随机、双盲、甲氨蝶呤对照〕-有效性、平安性分析231艾拉莫德作用机理汇报内容Ⅱ期临床试验〔随机、双盲、抚慰剂对照〕-有效性、平安性分析Ⅲ期临床试验〔随机、双盲、甲氨蝶呤对照〕-有效性、平安性分析231艾拉莫德作用机理艾拉莫德结构式艾拉莫德--小分子的抗风湿新药通用名：艾拉莫德片分子式：C17H14N2O6S分子量：374.37生产企业：先声药业商品名：艾得辛产品类别：1.1类新药〔未在国内外上市的药品，全球首发上市药品〕艾拉莫德，又名T-614或iguratimod，是一种新型的缓解病情的抗风湿药物〔DiseaseModifiedAnti-rheumatoidDrugs，简称DMARDs〕，适应症为类风湿性关节炎。艾拉莫德作用机理抑制细胞因子产生在多项的研究中，艾得辛对多种细胞因子TNFα，IL-6、IL-4、IL-17都有显著的抑制作用。FangDu,Liang-jingLü,CDBao:T-614,anovelimmunomodulator,attenuatesjointinflammationandarticulardamageincollagen-inducedarthritis.ArthritisResearch&Therapy(2021)Vol10No6抗骨吸收作用艾得辛在CIA大鼠模型中结果显示：

MRI检测结果：艾得辛能够几乎完全抑制了CIA的炎症和骨髓内水肿。

X线平片和CT检测结果显示：艾得辛还能够显著抑制骨吸收和关节破坏。FangDu,liang-jingLv，CDBao.T-614,anovelimmunomodulator,attenuatesinflammationandarticulardamageincollageninducedarthritis.ArthritisResearch&Therapy2021,:Vol10No6a:normalrats;b:CIAratstreatedwithvehicle;c:CIAratstreatedwithMTX;d:CIAratstreatedwithnimesulidee/f:CIAratstreatedwithT614;g:CIAratstreatedwithT-614andMTX艾拉莫德临床研究汇报内容Ⅱ期临床试验〔随机、双盲、抚慰剂对照〕-有效性、平安性分析Ⅲ期临床试验〔随机、双盲、甲氨蝶呤对照〕-有效性、平安性分析231艾拉莫德研究进展12Ⅱ期临床试验-试验方案研究目的：观察艾拉莫德片治疗活动性类风湿关节炎的临床疗效和平安性试验设计：多中心、随机、双盲、抚慰剂平行对照设计主要研究单位：上海交通大学附属仁济医院参加研究单位:6家国家药物临床试验机构〔风湿免疫科〕数据管理和统计:上海第二医科大学统计教研室研究时间：2004年9月-2005年11月13Ⅱ期临床试验-入选标准采用美国风湿病协会1987年提出的诊断标准确诊为RA:1.晨僵持续1小时以上2.三个关节肿胀3.腕、掌指、近端指间关节肿胀；4.关节炎症对称性5.典型的RA手部X线表现；6.类风湿结节7.类风湿因子阳性为前四条者至少持续六周，病人至少满足其中四条标准关节功能为II-III级，筛查时病情为活动性〔同时符合以下五项中的四项〕1.休息时中等程度疼痛；2.晨僵持续时间≥1小时；3.关节肿胀≥3个；4.关节压痛≥5个；5.血沉〔魏氏法〕≥28mm/h年龄18-65岁，男女不限；孕期女性患者同意在试验期间采用有效的避孕措施；自愿签署知情同意书。14Ⅱ期临床试验-排除标准有严重心、肾等重要脏器和血液〔WBC<4×109/L、HGB<80g/L、PLT<70×109/L〕内分泌系统病变及病史者；孕妇、哺乳期妇女及近期打算受孕的男性或女性；免疫缺陷、未控制的感染及活动性胃肠道疾病患者；最近接种活疫苗者；有相关试验物〔包括试验、对照和赋形剂〕过敏史；试验前已接受疾病慢作用物治疗,停未满一个月者；ALT、AST超过正常上限1.5倍者，肌酐异常者；有大量饮酒史者；精神病患者；近三个月内参加过其它新临床试验者；15Ⅱ期临床试验-合并用药规定试验前已经使用糖皮质激素的,剂量≤强的松10mg/日且已超过一个月,可以继续使用；受试者在使用本研究药物之前未使用NSAIDs者，入组后因不能耐受疼痛者，由负责观察医师判断并可给予英太青〔双氯芬酸钠缓释胶囊，50mg,bid〕受试者在使用本研究药物之前已经使用NSAIDs者,允许在试验中继续使用，在病情得到控制后可以减少其用量直至完全停用。禁用药物在试验过程中禁止合并使用其它缓解病情的抗风湿关节炎药物及雷公藤等影响本病疗效考核的药物。16II期临床试验-疗效评价指标

主要疗效评价指标-ACR20美国风湿病学会(ACR)标准：患者压痛及肿胀关节数均有20%的改善的同时，以下5项中至少3项有20%的改善：休息痛、日常生活能力、医生评价、病人评价、血沉或C反响蛋白是目前国际公认的、使用最多的疗效评价指标次要疗效评价指标ACR50、ACR70各个单项疗效指标、实验室指标NSAIDs的加/撤药率17RA患者(N=288)艾拉莫德50mg/天(N=96)艾拉莫德25mg/天(N=96)抚慰剂(N=96)FAS：93例PPS：82例FAS：92例PPS：76例FAS：95例PPS：81例Ⅱ期临床试验-试验方案

0周24周FAS：包括所有随机化入组、使用过试验用药品的病例PPS：所有符合试验方案、依从性好、试验期间未用禁止用药、完成CRF的病例18Ⅱ期临床试验–患者根本情况分析治疗前三组间患者单个指标上的差异均无统计学意义安慰剂组(M±Q)

25mg组(

M±Q)

50mg组(M±Q)

P值(组间比较)休息痛

70.0±29.0

64.0±30.0

64.0±30.0

0.29

晨僵(min)120.0±120.0120.0±65.0120.0±70.00.53压痛关节数17.0±10.016.0±10.014.0±10.00.21肿胀关节数11.0±8.012.0±7.59.0±10.00.28关节功能2.0±1.02.0±1.02.0±1.00.92日常生活能力1.1±1.00.95±0.780.90±0.650.1219Ⅱ期临床试验-患者根本情况分析中断原因安慰剂组n=9625mg组n=96

50mg组n=96

合计n=288P值脱落：不良事件(%)2(2.08)2(2.08)3(3.13)7(2.43)1.0000

失随访(%)3(3.13)2(2.08)1(1.04)6(2.08)0.8740

撤回知情同意(%)1(1.04)2(2.08)0(0.00)3(1.04)0.7750

疾病进展(%)19(19.80)17(17.71)12(12.50)48(16.67)0.0420

合计(%)10(10.42)18(18.75)10(10.42)38(13.19)0.1780病例中断原因分析三组间因各种原因脱落的患者数差异无统计学意义三组间疾病进展(疗程超过12周)的中止率的比较差异有统计学意义，抚慰剂组高于试验1和2组20从6周开始到24周，艾拉莫德组的ACR20均优于抚慰剂组，从18周开始50mg组优于25mg组三组间比较〔CMH法)P6周=0.0012；P12周=0.0008；P18周＜0.0001；P24周＜0.0001Ⅱ期临床试验-疗效评价〔FAS集〕主要疗效评价指标-ACR2021Ⅱ期临床试验-疗效评价〔FAS集〕ACR20时间-效应分析6-24周艾拉莫德组的ACR20均显著优于抚慰剂组，从18周开始50mg组优于25mg组时间-效应分析显示艾拉莫德的起效时间约为6周22从第6周开始到24周，50mg组的ACR50均优于抚慰剂组，和25mg组无显著性差异三组间比较〔CMH法)P6周=0.0188；P12周=0.0314；P18周=0.0029；P24周＜0.0001Ⅱ期临床试验-疗效评价〔FAS集〕次要疗效评价指标-ACR5023从第18周开始到24周，50mg组的ACR70均优于抚慰剂组，和25mg组无显著性差异三组间比较〔CMH法)P6周=0.1543；P12周=0.1387；P18周=0.0315；P24周=0.0028；Ⅱ期临床试验-疗效评价〔FAS集〕次要疗效评价指标-ACR7024Ⅱ期临床试验–疗效评价〔FAS集〕M±Q休息痛

晨僵(min)压痛关节数肿胀关节数关节功能日常生活能力安慰剂组-5.0±26.0-30.0±90.0-2.0±9.0-2.0±8.0-0.0±1.00.10±0.5525mg组-15.0±35.0-60.0±60.0-4.00±10.5-4.5±9.0-0.0±1.0-0.25±0.650mg组-30.0±33.0-60.0±75.0-6.0±8.0-6.0±6.0-1.0±1.0-0.4±0.65P值(组间)<0.00010.0080.0480.0080.0020.006三组间单个疗效评价指标改善程度的分析〔治疗24周-0周〕艾拉莫德显著对单个疗效评价指标的改善程度均显著优于抚慰剂组25Ⅱ期临床试验-疗效评价〔FAS集〕艾拉莫德能显著改善患者的实验室指标次要疗效评价-实验室指标(治疗24周-0周)ESRmm/hP值24周-0周CRPmg/LP值24周-0周RFU/mlP值24周-0周Placebo4±290.070.0±15.30.70-9.2±1560.06T-614(25mg/D)-4±250.06-2.1±12.10.002-36.9±1640.006T-614(50mg/D)-12±330.0003-1.8±20.00.0005-63.5±1400.0004P组间0.00030.00840.4426Ⅱ期临床试验-平安性评价三组间不良事件及重要不良事件发生情况组别发生例数发生率（%）P值不良事件安慰剂组2324.210.5425mg组2931.5250mg组2729.03重要不良事件安慰剂组22.110.8325mg组33.2650mg组33.2327Ⅱ期临床试验-平安性评价三组间不良反响发生情况组别发生例数发生率（%）P值不良反应安慰剂组1010.530.03825mg组2122.5350mg组2122.58艾拉莫德组不良反响发生率均显著高于抚慰剂组，两组间差异无统计学意义28主要的不良反响

安慰剂组25mg组50mg组P值上腹部不适3.167.615.380.355恶心纳差2.113.266.450.318转氨酶异常2.113.266.450.318皮疹和(或)皮肤搔痒2.116.521.080.106头痛，头晕1.053.262.150.455Ⅱ期临床试验-平安性评价三组间主要不良反响发生率差异均无统计学意义29整个试验期间ALT、AST上升超过2倍情况指标组别上升例数比例（%）P值组间比较ALT试验组1000.54试验组212.30安慰剂组21.11AST试验组111.231.0试验组200安慰剂组11.15Ⅱ期临床试验-平安性评价三组间ALT或AST>2倍者差异亦无统计学意义30Ⅱ期临床试验小结艾拉莫德治疗活动性类风湿关节炎起效时间较快，需4-6周艾拉莫德组的疗效均显著优于抚慰剂组，其中50mg组优于25mg组艾拉莫德对类风湿关节炎患者实验室指标的改善显著优于抚慰剂组，其中50mg组优于25mg组三组均未发生严重不良事件，不良事件和重要不良事件发生率的差异均无统计学意义同时服用NSAIDs和艾拉莫德的患者在胃肠道和心血管方面均未发生严重不良反响鉴于50mg组良好的疗效和平安性，在Ⅲ期临床试验期间推荐使用该剂量，拟进一步评价艾拉莫德片治疗活动性类风湿关节炎的有效性和平安性Ⅱ期临床试验SafetyandefficacyofT-614inthetreatmentofpatientswithactiverheumatoidarthritis:adoubleblind,randomized,placebo-controlledandmulticentertrial

研究单位：上海第二医科大学附属仁济医院鲍春德上海长海医院韩星海安徽医科大学第一附属医院徐建华山东大学齐鲁医院李兴福浙江大学医学院附属第二医院吴华香南京鼓楼医院孙凌云

开始时间：2004年9月结束时间：2005年11月汇报内容Ⅱ期临床试验〔随机、双盲、抚慰剂对照〕-有效性、平安性分析Ⅲ期临床试验〔随机、双盲、甲氨蝶呤对照〕-有效性、平安性分析231艾拉莫德研究进展33Ⅲ期临床试验-试验方案研究目的：采用多中心、随机、双盲双模拟、阳性药物〔MTX〕平行对照设计，评价艾拉莫德片治疗活动性类风湿关节炎的临床疗效和平安性主要研究单位：上海交通大学附属仁济医院参加研究单位:12家国家药物临床试验机构〔风湿免疫科〕数据管理和统计:南京医科大学流行病与卫生统计学学系研究时间：2006年-2021年34Ⅲ期临床试验-入选标准采用美国风湿病协会1987年提出的诊断标准确诊为RA:1.晨僵持续1小时以上2.三个关节肿胀3.腕、掌指、近端指间关节肿胀；4.关节炎症对称性5.典型的RA手部X线表现；6.类风湿结节7.类风湿因子阳性为前四条者至少持续六周，病人至少满足其中四条标准关节功能为II-III级，筛查时病情为活动性〔同时符合以下五项中的四项〕1.休息时中等程度疼痛；2.晨僵持续时间≥1小时；3.关节肿胀≥3个；4.关节压痛≥5个；5.血沉〔魏氏法〕≥28mm/h；年龄18-65岁，男女不限；孕期女性患者同意在试验期间采用有效的避孕措施；自愿签署知情同意书。35Ⅲ期临床试验-排除标准有严重心、肾等重要脏器和血液〔WBC<4×109/L、HGB<80g/L、PLT<70×109/L〕内分泌系统病变及病史者；孕妇、哺乳期妇女及近期打算受孕的男性或女性；免疫缺陷、未控制的感染及活动性胃肠道疾病患者；最近接种活疫苗者；有相关试验物〔包括试验、对照和赋形剂〕过敏史；试验前已接受疾病慢作用物治疗,停未满一个月者；ALT、AST超过正常上限1.5倍者，肌酐异常者；有大量饮酒史者；精神病患者；近三个月内参加过其它新临床试验者；36Ⅲ期临床试验-合并用药标准试验前已经使用糖皮质激素的,剂量≤强的松10mg/日且已超过一个月,可以继续使用；受试者在使用本研究药物之前已经使用NSAIDs者,允许在试验中继续使用，在病情得到控制后可以减少其用量直至完全停用。禁用药物

在试验过程中禁止合并使用其它缓解病情的抗类风湿关节炎药物及雷公藤等影响本病疗效考核的药物。37Ⅲ期临床试验-疗效评价指标

主要疗效评价指标-ACR20美国风湿病学会(ACR)标准：患者压痛及肿胀关节数均有20%的改善的同时，以下5项中至少3项有20%的改善：休息痛、日常生活能力、医生评价、病人评价、血沉或C反响蛋白是目前国际公认的、使用最多的疗效评价指标次要疗效评价指标ACR50、ACR70各个单项疗效指标、实验室指标NSAIDs的撤药率、受试者退出率RA患者(N=492)试验组2艾拉莫德50mg/D(N=163)试验组1艾拉莫德25mg/D(N=164)MTX10mg/W(N=165)FAS:163PPS:147胃镜：39FAS:163PPS:142胃镜：42FAS:163PPS:145胃镜：34起始剂量试验组1/2艾拉莫德

50mg/DMTX15mg/W负荷剂量0

周4周24

周Ⅲ期临床试验-试验方案39

MTX组（N=165）试验组1（N=164）试验组2（N=163）合计（N=492）脱落原因不良事件(%)3（1.8）6（3.7）8（4.9）17（3.5）失随访(%)5（3.0）3（1.8）2（1.2）10（2.0）

病情加重(%)10（6.1）6（3.7）11（6.7）27（5.5）

撤回知情同意(%)0（0.0）2（1.2）0（0.0）2（0.4）合计(%)18（10.9）17（10.4）21（12.9）56（11.4）三组间因各种原因脱落的患者数差异均无统计学意义Ⅲ期临床试验-脱落病例分析40Ⅲ期临床试验–患者根本情况分析治疗前三组间单个指标上的差异均无统计学意义25mg组(

M±Q)

50mg组(M±Q)

MTX组(M±Q)P值(组间比较)休息痛

62.0±25.067.0±27.062.0±24.00.36晨僵(min)90.0±60.080.0±60.090.0±60.00.46压痛关节数15.0±11.014.0±11.013.0±12.00.60肿胀关节数9.0±7.07.0±9.08.0±7.00.75关节功能2.34±0.47

2.33±0.47

2.3±0.46

0.75日常生活能力0.95±1.100.85±0.950.95±0.950.99

41Ⅲ期临床试验-疗效评价〔FAS集〕主要疗效评价指标-ACR20从10-24周：试验组2的ACR20均显著优于试验组1，与MTX组相近CMH法：P4W=0.088；P10W=0.007；P17W=0.016

；P24W=0.039试验组1:起始4周给予25mg/天；试验组2:起始4周给予50mg/天42Ⅲ期临床试验-疗效评价〔FAS集〕证实II期的结果：艾拉莫德起效时间为4-6周，和MTX相似ACR20时间-效应分析试验组1:起始4周给予25mg/天；试验组2:起始4周给予50mg/天43次要疗效评价指标-ACR500-17周时，三组间的ACR50差异均无统计学意义在24周时MTX组的ACR50优于试验组1，和试验组2仍相近CMH法：P4W=0.066；P10W=0.346；P17W=0.303；P24W=0.045Ⅲ期临床试验-疗效评价〔FAS集〕44次要有效性评价指标-ACR70各时间段内三组间的ACR70差异均无统计学意义CMH法：P4W=1；P10W=0.491；P17W=0.211；P24W=0.278Ⅲ期临床试验-疗效评价〔FAS集〕试验组1:起始4周给予25mg/天；试验组2:起始4周给予50mg/天45Ⅲ期临床试验-疗效评价〔FAS集〕M±Q休息痛

晨僵(min)压痛关节数肿胀关节数关节功能日常生活能力试验组1-35.5±39.0-15.0±40.0-6.0±10.0-3.0±6.0-1.79±0.63-0.4±0.6试验组2-33.0±40.0-10.0±30.0-5.0±9.0-2.0±7.0-1.74±0.57-0.3±0.65MTX组-29.0±36.5-10.0±30.0-4.0±9.0-1.0±5.0-1.69±0.61-0.3±0.65P值(组间)0.140.530.0180.0250.510.80三组间单个疗效评价指标改善程度的分析〔治疗24周-0周〕试验组1、2对休息痛、晨僵、关节功能和日常生活能力的改善程度和MTX组差异均无统计学意义；试验组2对压痛和肿胀关节数的改善程度优于MTX组，和试验组1相近46Ⅲ期临床试验-疗效评价〔FAS集〕次要疗效评价–实验室指标〔治疗24周-0周〕ESRmm/hP值CRPmg/LP值RFU/mlP值试验组1-8.61±25.47

<0.0001-4.90±24.28

0.004-31.20±120.0

<0.0001试验组2-9.03±26.27

<0.0001-6.63±26.33

0.004-48.70±132.8

<0.0001MTX-11.38±26.58

<0.0001-8.83±31.88

<0.0001-42.20±133.0

<0.0001P值（组间）0.630.430.11试验组患者的ESR、CRP和RF均显著改善，且程度与MTX组相似试验组1:起始4周给予25mg/天；试验组2:起始4周给予50mg/天47Ⅲ期临床试验-疗效评价〔FAS集〕IgAP值IgGP值IgMP值试验组1-0.42±0.82<0.0001-0.76±4.20

0.001-0.31±0.43

<0.0001试验组2-0.54±0.90<0.0001-1.30±4.30

<0.0001-0.32±0.55

<0.0001MTX-0.23±0.90

0.0002-0.55±3.20

0.018-0.24±0.33

<0.0001P值（组间）0.00140.140.08次要疗效评价–实验室指标〔治疗24周-0周〕试验组患者IgA的改善程度均优于MTX组试验组患者的IgG和IgM显著改善，且改善程度与MTX组相似48Ⅲ期临床试验-平安性评价症状组别无有合计发生率P不良事件试验组1986516339.880.2696试验组2847916348.47对照组897616546.06重要不良事件试验组115761633.680.6449试验组215581634.91对照组16051653.03严重不良事件试验组116301630.000.0916试验组215941631.23对照组16411650.6149Ⅲ期临床试验-平安性评价症状组别发生（例）总数（例）发生率（%）确切概率P转氨酶升高试验组1101636.130.0001试验组1、试验组2、MTX组间比较P均<0.05试验组22216313.5MTX组3916523.64WBC减少

试验组141632.450.94试验组251633.07MTX组41652.42头晕试验组1016300.012试验组1、试验组2、MTX组间比较P均<0.05试验组201630MTX组51653.03主要不良反响50Ⅲ期临床试验-平安性评价症状组别发生（例）总数（例）发生率（%）P值恶心

试验组131631.840.007试验组1、试验组2、MTX组间比较P均<0.05试验组231631.84MTX组131657.88纳差

试验组121631.230.0097试验组1与MTX组比较P<0.01试验组251633.07MTX组131657.88心电图异常

试验组121631.230.055试验组201630MTX组21651.21主要不良反响51整个试验期间胆红素上升超过2倍情况指标组别上升例数比例（%）P值组间比较Tbil试验组100.000.33试验组210.67MTX组00.00Ⅲ期临床试验-平安性评价整个试验期间未发生胆红素上升超过3倍的病例52胃镜结果分析分组总数发生人数比例（%）P值其中用NSAIDS人数其中用NSAIDS(%)新发生病变试验组134000.29600试验组2420000MTX组32131100基础病变加重试验组13412.940.0561100试验组24212.381100MTX组32515.6240Ⅲ期临床试验-平安性评价53根底病变加重分析试验组2例均同时使用NSAIDsMTX组5例中有2例同时使用NSAIDs一例新发生病变者〔MTX组〕同时使用了NSAIDsⅢ期临床试验-平安性评价54Ⅲ期临床试验小结和II期试验结果一致，艾拉莫德治疗活动性类风湿性关节炎起效时间需4-6周起始剂量为50mg组的疗效〔ACR20〕和MTX相近，且抗炎作用和MTX差异无统计学意义三组间的严重不良事件、不良事件发生率差异均无统计学意义虽然一过性转氨酶升高是艾拉莫德最常见的不良反