复方替硝唑栓剂的制备及质量控制

复方替硝唑栓剂的制备及质量控制

阴道炎和宫颈炎是妇科常见病和常见疾病，严重影响了女性的身心健康和生活质量。该病常为滴虫、细菌、霉菌等病原微生物单一或混合感染所致,常用治疗药物剂型有洗剂、膜剂、栓剂、泡腾片等,虽然都各具特色,但治疗范围相对较窄。为此,我院创新研制了广谱、速效、高效、低毒的复方替硝唑栓剂,主药为:替硝唑、氧氟沙星、酮康唑。替硝唑是新一代硝基咪唑类药物,具很强的抗原虫及抗厌氧菌作用;氧氟沙星是国际公认的广谱、高效、低毒的喹诺酮类抗生素,对多种革兰氏阳性和阴性致病菌具较强的杀灭作用;酮康唑是咪唑类广谱抗真菌药,尤其对白色念珠菌有较高的敏感性。3种药协同作用,对各种病因引起的阴道炎、宫颈炎有显著的治疗作用。本文着重报道该制剂的制备及质量控制。1仪器和试剂盒1.1仪器1.2沙星对照品及氧氟沙星原料替硝唑对照品、替硝唑原料(湖北省广济药业股份有限公司提供);氧氟沙星对照品(南京军区总医院提供);氧氟沙星原料(江苏省苏中制药厂提供);酮康唑对照品(第二军医大学药学院提供);酮康唑原料(南京第二制药厂提供);S-40(南京金陵石油化工公司化工二厂提供)。2准备和准备2.1wo替硝唑30g、氧氟沙星10g、酮康唑10g、甘油100ml、S-40适量,共制成100粒。2.2细粉的制备取S-40水浴溶化后,分别加入替硝唑、氧氟沙星、酮康唑细粉过100目筛边加边搅拌搅匀后注入涂过润滑剂的栓模中,待凝固后刮平,启模,包装,即得。3质量控制3.1断裂本品为白色或淡黄色鸭嘴型栓剂。3.2识别标记3.2.1硝基溶胶的识别3.2.2氧氟沙星识别3.2.3丙酮醇标记3.3ph值的测定3.3.1重量差异、融溶时限均符合1995年版《中国药典》(二部)附录中栓剂检查的有关规定。3.3.2pH值:取本品1枚,加蒸馏水150ml置水浴中不断搅拌使之溶解,放置室温,过滤,溶液依1995年版《中国药典》(二部)附录VIH法测定,pH值应为6.5~7.5。3.3.3微生物限度:按1995年版《中国药典》(二部)附录XIJ规定的标准和检验方法检查,各项指标均符合外用制剂规定。3.4重量测定3.4.1紫外吸收光谱法精密称取替硝唑、氧氟沙星、酮康唑对照品适量,用无水乙醇分别配成16μg/ml、8μg/ml、21μg/ml的溶液,另取空白栓剂适量,用无水乙醇溶解,配成适当浓度,以无水乙醇为空白,于200nm~400nm范围内扫描,得紫外吸收光谱,见图1。3.4.2回归方程精密称取105℃干燥至恒重的替硝唑、氧氟沙星、酮康唑对照品适量,用无水乙醇分别配制成5μg/ml~18μg/ml、2.5μg/ml~9.5μg/ml、3.5μg/ml~21.5μg/ml的系列浓度溶液,以无水乙醇为空白,分别在310nm、299nm、243nm处测定吸收度,经计算得各自的回归方程和相关系数,见表1。根据多组分吸收的加和性质,可得下列关系:将替硝唑、氧氟沙星、酮康唑的回归方程分别代入上式,得方程组:3.4.3加标回收率的测定精密称取于105℃干燥至恒重的替硝唑、氧氟沙星、酮康唑对照品,按处方比例加入空白基质制成复方替硝唑栓。精密称取所配的栓剂适量,加无水乙醇溶解,稀释至测定浓度,以无水乙醇为空白,于310nm、299nm、243nm处测定吸收度,代入方程组,计算含量,求得替硝唑、氧氟沙星、酮康唑的平均回收率分别为98.10%、104.05%、102.40%(n=5),RSD分别为1.62%、1.33%、0.68%。3.4.4吸收度的测定取栓剂10粒,精密称重,切成碎片混匀。精密称取适量(相当于1粒栓剂的量),置500ml容量瓶中,加无水乙醇适量,振摇使之溶解,加无水乙醇至刻度,摇匀。精密取5ml,置250ml容量瓶中,加无水乙醇至刻度,摇匀。以无水乙醇为空白,分别在310nm、299nm、243nm处测定吸收度,计算含量,结果见表2。替硝唑、氧氟沙星、酮康唑的含量应为标示量的90%~110%。3.4.5稳定性试验取“标准曲线”项下替硝唑、氧氟沙星、酮康唑对照品溶液适量,室温放置0、4、8、12h测定吸收度,所配溶液在12h内吸收度几乎无变化。3.4.6大鼠阴道健康观察取健康成年雌性家兔9只,体重(2.5±0.5)kg,将家兔分为3组,即给药组、基质组和空白对照组。取复方替硝唑栓及空白栓适量约相当于人体重每公斤用药量的2倍~3倍),分别置于给药组及基质组家兔阴道中,观察12、24、48h家兔活动、精神、食欲情况,结果,健康如常。处死家兔,解剖后取出阴道,纵向切开,给药组、基质组均无红肿、充血现象,与空白对照组无差异。4讨论4.13选取的药物配方妇女外生殖器受尿液、经血及白带的沾染,且因部位特殊,温暖潮湿,为各种病菌、寄生虫提供良好的繁殖条件,致使妇女易患阴道炎、宫颈炎,且病因常为混合感染。为此,笔者在处方设计上选用了国际公认的疗效较好、副作用相对较低的替硝唑、氧氟沙星、酮康唑为制剂主药,因它们分别具有较强的抗原虫、抗厌氧菌、抗多种革兰氏阳性菌、阴性菌、抗真菌作用。从药理学、药效学角度分析,3种药配伍具有协同作用,能有效地治疗各种致病菌及寄生虫所致的妇女阴道炎、宫颈炎。4.2鸭前栓剂和鸭前栓剂的使用效果根据妇女阴道炎、宫颈炎的发病部位,结合阴道腔内生理学特点和制剂学规范,本制剂选用鸭嘴型栓剂,药物能与患处充分接触,且栓剂基质选用S-40(水溶性基质),对组织细胞具有高度渗透性,故能最大程度地发挥药效,使病变局部有较高的药物浓度,能快速、高效地达到局部治疗目的。4.3分光光度计、模具、背景用紫外分光光度法,以无水乙醇为溶媒,不经分离同时测定替硝唑、氧氟沙星、酮康唑三组分,实验证明,操作方法简便,结果准确,且重现性好。UV-260型分光光度计(日本岛津);53WB微机型紫外可见分光光度计(上海光学仪器厂);78X-2型片剂四用测定仪(上海黄海药检仪器厂);栓剂模具(浙江诸暨制药设备厂)。取本品适量,加无水乙醇5ml溶液,加入二甲基苯胺的甲醇溶液(1※10)1ml,显黄绿色。取本品适量,加蒸馏水5ml溶解,加三氯化铁试液数滴,显橙红色。取本品适量,加盐酸