多发性骨髓瘤的治疗及其进展

多发性骨髓瘤的治疗

及其进展哈尔滨血液病肿瘤研究所流行病学美国

19490.8/10万19631.7/10万19883.1/10万19904.1/10万19995.3/10万中国

19880.8/10万↑发病率增长的原因社会老龄化环境污染诊疗水平提升发病年龄欧美中位年龄65岁<40岁2%中国中位年龄52.9岁（1992）57岁（2023）<40岁5%（中国实用内科杂志2023，24；108）MM的自然进程未治患者的中位生存期17个月进入进展期后6个月（OsgoodE.CancerChemoTherRep.1960）MM化疗药物分类烷化剂——氮芥类（马法兰、环磷酰胺）亚硝脲类（卡氮芥）拓扑异构酶Ⅱ克制剂——蒽环类（阿霉素）鬼臼类（VP-16）抗微管蛋白类——长春硷类激素类——肾上腺皮质激素MM常规化疗效果MP或CP有效率40～60%中位生存期30个月5年生存率25%>23年生存率<5%联合化疗是否优于MP/CP

有效率CR率中位生存期MP50%<5%30个月M287%10%38个月VAD84%10～25%36～44个月结论：联合化疗优于MP

（美国综合资料）M2与VAD优缺陷比较优点缺陷M2有效；耐受性好损伤干细胞肾衰者慎用VAD有效，起效快；易并发感染不经肾排泄；心脏毒性不损伤干细胞患者依从性差MM的维持治疗化疗取得CR或接近CR而处于平台期时，停止化疗，改用维持治疗。

干扰素-α300～500万单位H3/周与对照组比较，可延长平台期5～12个月

(LudwigH.AnnOncol.1995,6:467)难治及复发性MM的治疗VMCP/VBAPEDAPDCEPFMDThalidomide+联合化疗

有效率30～50%MM的治疗进展支持疗法的进展造血干细胞移植进展新药的临床应用一支持疗法进展1贫血原因：红系祖细胞降低、Epo降低及对Epo反应不良、铁利用障碍、血液稀释。治疗：Epo3~4万单位/周铁剂2骨病原因：瘤细胞及基质细胞分泌OAF(IL-6、IL-11、TNF、巨噬细胞集落刺激因子等)激活破骨细胞。治疗：双膦酸盐，早期、长久使用MRCVIMMTRIAL

新诊疗的MM患者固令组n=264抚慰剂组n=272MRCVIMM新诊疗的患者双盲固令1600mgp.o./d常规化疗正常进行中位随访时间33个月McCloskeyetal.BJH1998;100:317–25结果—高钙血症McCloskeyetal.BJH1998;100:317–25固令®明显降低了高钙血症发生百分比高钙血症发生率非椎体骨折椎体骨折

固令®明显降低椎体与非椎体骨折百分比McCloskeyetal.BJH1998;100:317–25结果—新发骨折p=0.036

p=0.012骨折发生率固令®明显提升患者生活质量随访时间（月）P<0.025McCloskeyetal.BJH1998;100:317–25结果—生活质量不良生活质量评分患者比例%在入组时无椎骨骨折的多发性骨髓瘤患者中，明显延长生存时间22个月McCloskeyEV.etal.BrJHaematol2023;11:1035-1043结果—生存结论口服固令在多发性骨髓瘤中的临床试验显示可降低高钙血症的发生率及程度可有效缓解骨痛可明显改善患者的活动状态可降低病理性骨折的发生率延长生存耐受性良好恶性循环骨骼破骨细胞固令®打破肿瘤细胞与破骨细胞之间的恶性循环固令固令英国血液学原则治疗委员会

BritishCommitteeforStandardsinHaematology:

多发性骨髓瘤诊疗指南

GuidelinesontheDiagnosisandManagementofMultipleMyeloma

在全部的多发性骨髓瘤患者中长久使用双膦酸盐，不论有无骨质破坏。gradeArecommendation,levelIbevidence口服Bonefos（固令）有效gradeArecommendation,levelIbevidence3肾功能衰竭联合化疗＋血浆互换4DVT的预防单用反应停：DVT<5％反应停＋激素：DVT16~34％预防：华法令（INR2~3）DVT<7%二．干细胞移植1、同基因骨髓干细胞移植美国7例其中2例已分别生存8年和23年以上。瑞典6例其中3例已存活6年以上。表白同基因干细胞移植可能治愈MM。2、异基因干细胞移植美国50例、意大利27例、加拿大17例4年生存率30%23年生存率20%有关死亡率40%～50%可治愈部分患者，但有关死亡率过高。提议：55岁如下、有HLA相合血缘有关供髓者、病情进展的MM患者可作为移植对象。非清髓性异基因干细胞移植预处理：100~140mg/m2Melphalan+FludarabineTBI200cGy+Fludarabine120例总结：GVHD：32~44％3~4度6~18％OR：68~83％CR:52~83%OS：2年78％3年62％结论：可降低有关死亡率，提升OR、CR率，但是否能取得长生存期，尚待更多研究和更长时间观察。3、自体外周血干细胞移植治疗方案有效率5年DFS5年OS化疗57%10%12%自体干细胞移植81%28%52%P<0.0001<0.03<0.03有关死亡率<5%(AttalM.NEnglJMed,1996;315:91)两次自体干细胞移植是否优于单次？研究组单次两次P国际MM协作组EFS（7年）10%20%<0.03OS（7年）21%42%<0.03丹麦-比利时协作组EFS（31个月）15%28%=0.03OS（44个月）50%55%=0.03法国MM协作组EFS

31个月33个月=0.14OS

44个月73个月>0.05对自体造血干细胞移植的评价：欧洲已进行15,000例移植。在OR、CR、EFS诸方面均优于常规化疗，但在OS方面是否优于常规化疗，尚无最终结论。自体造血干细胞移植不能治愈MM。沙利度胺（thalidomide,反应停）治疗MM的机制：克制由βFGF和VEGF介导的血管生成；经过自由基的氧化作用损伤DNA而直接克制肿瘤细胞；类似于Dex，经过激活RAFTK途径诱导细胞凋亡；克制NF-κB和DNA的结合，阻断正常的炎性细胞因子的生成；免疫调整作用，涉及增强T细胞、NK细胞活性，增进IL-2、IL-10的生成，克制TNFα、IL-18的生成。剂量和使用方法：初始剂量100－200mg/天，后来逐周递增剂量，每七天增长50－100mg；最终剂量可根据个体差别能耐受的最大剂量，一般400－800mg，国人耐受量300－400mg/日。半衰期为6－7个小时，分次口服比顿服可能效果愈加好。福达华—创新的嘌呤类似物福达华®：注射用磷酸氟达拉滨

阿糖腺苷的2-氟取代物拮抗腺苷脱氨酶的作用

(2F-ara-AMP)NH2HOHHONNNNH(HO)2OPOOF对恶性淋巴细胞的高度选择性选择性跨膜运送磷酸化作用增强整合入RNA，克制其合成福达华特有的作用机制其他阿糖核苷中未发觉在胃肠道粘膜细胞中转运缓慢对CLL、SLL、FL等惰性淋巴瘤疗效卓越对静止期的CLL细胞有独特的细胞毒作用胃肠道副反应较小福达华®：广泛的临床应用对恶性淋巴细胞的高度选择性对非分化CLL细胞独特的细胞毒作用与阿糖胞苷的协同作用免疫克制作用慢性淋巴细胞白血病惰性淋巴瘤（加拿大、瑞士已同意）其他慢性淋巴细胞肿瘤急性髓性白血病非清髓造血干细胞移植福达华＋VAD治疗多发性骨髓瘤19例初治多发性骨髓瘤患者1:1随机分组方案：VAD

4周期VAD2周期＋福达华联合VAD2周期注：福达华(25mg/m2d1–5)EurJHaematol2023:70:379–383疗效福达华组：9例患者一种月后缓解，2例CR，7例PRVAD组：5例PR福达华治疗组9例患者接受autoSCTVAD治疗组6例患者接受autoSCTEurJHaematol2023:70:379–383毒副反应每组各发生两例感染:3例不明原因的发烧,1例注射部位局部皮肤感染福达华组白细胞最低值低于VAD组,血小板降低无差别EurJHaematol2023:70:379–383FMDFludarabine35mg/m2•divd1-3Mitoxantrone8mg/m2•divd1Dexamethasone40mg•dpod1-41cycle=28daysFMD对比F＋VAD：方案中降低了长春新碱，神经毒性降低MIT与ADM相当FMD方案采用FMD治疗29例恶性NHL：OR86%，CR38% －中山大学肿瘤防治中心癌症2023FMD对比VAD治疗难治复发MM：OR60:32%，PR40:23％ －中山一院罗绍凯，李娟等MM的治疗指南（NCCN，2023）MM的治疗指南（NCCN，2023）<60岁的患者初治，HDT后的ASCT应作为其初始治疗(primarytreatment)。60-70岁患者应根据其临床状态决定是否行HDT后的ASCT。>70岁患者MP是其原则的化疗方案。<50岁伴有严重肾功能损害的患者（肌酐清除率<50ml/min)也应该行HDT后的ASCT。预处理方案：melphalan200mg/m2不加TBIDoubleASCT的临床试验

UKMyelomaForumGuideline

UKMyelomaForum的治疗策略

多发性骨髓瘤靶向治疗沙利度胺蛋白酶体克制剂(PS-341.Velcabe)三氧化二砷法尼基转移酶克制剂血管内皮生长因子克制剂二甲氧基雌二醇(2ME2)组蛋白去乙酰化酶克制剂热休克蛋白克制剂胰岛素样生长因子克制剂抗凋亡受体克制剂沙利度胺1、Thal:domide2、衍生物CC-5013、Revimid3、衍生物CC-4047A 克制TNF-α副作用小原理

一、经过增进mRNA降解，克制单核分泌， 降低TNF-α水平二、增进童贞T细胞体现共刺激分子并使之活化增长。三、增进T细胞分泌IL-2、IFN-α、放大NK细胞毒性效应四、经过阻断NF-kB与DNA结合，或克制 1kB激酶活性。五、直接诱导酶依赖性凋亡 反应停治疗MM疗效成果研究者病例数治疗量疗效 CR+PR(%)mg总有效(%)Singbal84(难治)200-8005821MD.A. 169(难治)4006224Rajkumar20(初治)2006634ECOG109(初治)200-4008040HIH42(难治)200-4004914 cc-5013Revlimid治疗MM疗效(2023年)报告者病例数药量临床试验有效率(%)(mg)VSA27(复发)5.10,25.50Ⅰ54Er 169(复发)25Ⅰ25M蛋白下降Zangari21(复发)25Ⅰ42 cc-4047(Aceimid)治疗MM疗效报告者病例数临床试验有效率(%)副作用USA26Ⅰ3小P38aMAPK靶向克制MM细胞的骨髓微环境，使MM细胞无法生存。主要药物SC10-469已进行临床Ⅱ期试验，主要和万珂联合治疗复发MM。单克隆抗体治疗MMCD20高剂量1000-1200mg/m2+福达华50mg/d×5日。治疗复方难治MM，162例中CR+PR36%，总有效率62%，二年生存率62%，但费用昂贵。

CD52

30mg/d一周三次+地塞米松40mg×5，共治疗了25例晚期MM，一年生存率为40%。HM1.24是浆细胞特异性抗原，为Ⅱ型跨膜糖蛋白，主要体现肿瘤性B细胞。现已合成了人源性抗HM1.24单抗，正在为治疗MM临床试验报批。二甲氧基雌二醇(2ME2) 2ME2是雌二醇的天然代谢物，主要作用抗肿瘤及抗血管生成作用。降低VEGF和IL-6分泌，诱导MM细胞凋亡。 临床应用2ME2单药治疗了51例屡次复发性MM，1年无病生存期为34%。无CR和PR病人。热休克蛋白-90克制剂 hsp90选择克制剂诱导MM细胞凋亡。主要有二种GA和17-AAG。美国已开始应用这二种分子伴侣进行了Ⅰ期临床试验，成果未见报导。法尼基转移酶克制剂(FTI) MM39%有Ras基因突变，复发后的MM达81%。FTI主要克制IL-6产生使MM细胞增殖受抑。R1157777300mg/d每七天二次，用三周、休1周治疗了复发难治MM43例，4例PR。64%M蛋白下降，副作用较少。血管内皮生长因子克制剂 主要作用信号传导系统，克制IL-6产生使MM细胞凋亡。 VEGF克制剂PTK787SU5416/ZK222584共治疗27例复发难治MMSU5416145mg/m2每七天静推二次，4个疗程，有效率34%。VELCADE®forInjectioninMultipleMyeloma万珂™用于多发性骨髓瘤的治疗MechanismofAction作用机理蛋白酶体参加细胞内调整蛋白的降解。这些调整蛋白与细胞的生长、凋亡、血管生成等有关，在肿瘤的发生发展中具有明确的作用。经过对蛋白酶体的克制作用变化调整蛋白的水平，影响多种信号级联反应，变化细胞的稳态，诱导凋亡。硼替佐米：具有独特作用机制的蛋白酶体克制剂-1MechanismofAction四个环形构造叠加形成圆柱状复合体700kDa:14个独立的亚单位广泛的作用底物催化亲和基团:-亚基的苏氨酸蛋白酶体的构造2023kDa泛素化蛋白的降解ATP依赖性的蛋白质水解19S调整颗粒+ATP26S蛋白酶体

a145Å113Å

20S蛋白酶体MechanismofAction赖氨酸HNO底物蛋白蛋白降解产物26S蛋白酶体复合物泛素赖氨酸NH2泛素化的蛋白泛素-蛋白酶体途径Myungetal.MedResRev2023;21:245–273;

DeMartinoetal.JBiolChem1999;274:22123–6MechanismofAction泛素泛素泛素泛素泛素泛素溶酶体以外蛋白降解的主要途径。降解未装配的蛋白降解损伤或错误折叠的蛋白调整半衰期短的功能蛋白的降解MechanismofActionMyungetal.MedResRev2023;21:245–273;

DeMartinoetal.JBiolChem1999;274:22123–6泛素-蛋白酶体途径蛋白酶体克制剂的细胞毒作用涉及多项作用机制：稳定细胞周期调整蛋白诱导凋亡克制NF-B依赖性基因体现(生长因子、抗凋亡因子、细胞粘附分子、血管生成因子)癌症模型中蛋白酶体克制剂诱导凋亡蛋白酶体克制剂对转化的骨髓瘤细胞的克制作用比对正常细胞更强MechanismofActionHideshimaetal.CancerRes2023;61:3071–6;Voorheesetal.ClinCancerRes2023;9:6316–25蛋白酶体是抗癌治疗的良好靶点-1硼替佐米双肽基硼酸硼替佐米是蛋白酶体亚基糜蛋白活性位点的可逆性克制剂b2糜蛋白酶位点谷氨酸后位点胰蛋白酶位点b1b3b4b5b6b7硼替佐米b-环横断面MechanismofActionJanssen-Cilag202326S蛋白酶体是一种大的蛋白复合体，降解泛素标识的蛋白。硼替佐米可逆性克制26S蛋白酶体的糜蛋白酶样活性。克制26S蛋白酶体的活性，阻止泛素标识蛋白的降解，影响多种细胞内信号级联反应。非临床研究显示硼替佐米对多种肿瘤细胞具有细胞毒作用。

1234SmPC,Janssen-Cilag2023;AdamsDr