药理学课件抗帕金森病药

第十七章：抗帕金森病药邓小平，1997年巴金，2023年陈景润，1996年帕金森病帕金森病：又称震颤麻痹。一种主要体现为进行性锥体外系功能障碍的中枢神经系统退行性疾病。多为老年人发病，90%＞55岁，全球患者400万，我国170万危害仅次于肿瘤、心脑血管疾病，中老年人的“第三杀手”

1823年，首次报道。1953年，拟定病变部位在黑质和纹状体。1960年，发觉与黑质纹状体中DA含量明显降低有关1961年，用L-Dopa治疗取得良好的效果。帕金森病经典症状静止震颤：（70%～80%），最早期，情绪激动或精神紧张时加剧，睡眠中消失。肌肉僵直：张力增高，咀嚼、吞咽困难。运动缓慢：“面具脸”，系纽扣、系鞋带有困难。共济失调：“慌张步态”站立不稳，身体前倾或左右摇晃，易摔倒。少数病人可伴有痴呆或抑郁症状。病变部位

DA黑质-纹状体通路调整锥体外系运动功能中脑-边沿系统通路调控情绪反应中脑-皮层通路

调控认知、思想、感觉和推理能力结节-漏斗通路

调控内分泌激素分泌延髓化学感受区（呕吐中枢）调控呕吐反应DA能神经通路及主要功能基底节黑质多巴胺神经元变性，造成纹状体内DA降低，而胆碱能神经功能相对占优势，产生帕金森病的肌张力增高症状。病变部位证据：提升脑内多巴胺含量治疗帕金森病有效。耗竭脑内多巴胺或阻断多巴胺受体，能诱发帕金森病帕金森病人死后，脑内多巴胺含量低于正常人。正常人中脑有一条狭长的黑色素从容部位，是正常数量的黑质神经元汇集的部位。而在帕金森病人中脑的相应部位则颜色浅淡，这是黑质神经元降低的缘故。

病理

病理AChDADAACh脊髓前角运动神经元抑制尾核AChACh能神经兴奋DA能神经黑质DA纹状体发病机制--多巴胺(DA)学说DAAChnormalParkinson’sdisease

therapy相对AChDADAAChSupplyDAAntiACh治疗机制DA受体DADAL-DOPA酪氨酸酪氨酸DADA受体DA受体激动剂药物分类一、拟多巴胺类药物①多巴胺的前体物：左旋多巴②左旋多巴的增效药：卡比多巴、司来吉兰，卡托朋③多巴胺受体（D2）激动药：溴隐亭④促多巴胺释放药：金刚烷胺二、抗胆碱药：苯海索左旋多巴(L-DOPA)由酪氨酸羟化而来，是体内合成NA的中间物。【药动学】吸收：口服吸收轻易代谢：心、肝、肾、肠中多巴脱羧酶代谢为多巴胺，1%进入中枢而发挥作用。排泄：肾脏为何不用多巴胺治疗？？？中枢治疗作用L-dopaPharmacokinetics

外周不良反应L-dopa口服90%被外周MAO-A代谢在肠壁内多巴脱羧酶多巴胺在外周细胞（胞浆）10%进入循环、外周组织高香草酸，苦杏仁酸极少许(1%)进入中枢脑内多巴脱羧酶多巴胺治疗帕金森病特点：

①轻症及年轻患者疗效好

②肌肉僵直和运动困难的患者疗效很好，震颤

效果其次

③起效慢，2～3周起效，1～6个月以上取得最大的

疗效，临床的疗效与用量和疗程有关

④对吩噻嗪类等抗精神病药所引起的帕金森综

合征无效【药理作用及应用】Why??早期反应1、胃肠道反应：80%，与CTZ有关，治疗：DA2受体阻断药-多潘立酮2、心血管反应：体位性低血压、心律失常。治疗：β受体阻断药长久反应：1、运动过多症：异常运动舞蹈症，不自主的手足、舌运动2、症状波动：3-5年，开-关反应3、精神症状：与DA作用于边沿系统有关【不良反应】①维生素B6是多巴脱羧酶的辅基，可增强左旋多巴的外周副作用；②抗精神病药（阻断DA受体）及利血平（耗竭中枢DA受体）可对抗左旋多巴的作用；③抗抑郁药能引起直立性低血压，加重副作用。④非选择性MAO克制剂（苯乙肼、异羧肼），加重外周副作用

【药物相互作用】口服L-dopa司来吉兰（-）药物相互作用1%极少许血脑屏障90%被外周MAO-A、COMT代谢多巴胺多巴脱羧酶外周不良反应DA受体

、

受体（-）多潘立酮COMTMAO-B10%进入血液、外周组织（-）卡比多巴L-dopa多巴脱羧酶多巴胺高香草酸脑内（+）VitB6硝替卡朋（-）

作用：是较强的L-芳香氨基酸脱羧酶克制剂克制多巴在外周转化为多巴胺。与L-DOPA合用增效—增长疗效减毒—减轻副作用减量—降低L-DOPA用量卡比多巴A：单独应用L-dopaB：L-dopa与carbidopa合用心宁美（sinemet）

左旋多巴:卡比多巴=10:1（100mg:10mg）美多巴（Madopar）左旋多巴:苄丝肼=4:1（100mg:25mg）司来吉兰1、克制MAO-B，降低脑内DA降解，增长DA疗效；2、阻止DA氧化过程中氧自由基OH-的形成，保护DA神经元与L-DOPA合用增效—增长疗效减毒—减轻副作用减量—降低L-DOPA用量硝替卡朋1、COMT克制药，增长脑内DA浓度；2、外周克制3、不良反应：肝损害与L-DOPA合用增效—增长疗效减毒—减轻副作用减量—降低L-DOPA用量特点：

是多巴胺D2受体激动剂，首先激动垂体细胞的D2受体，克制催乳素、生长激素分泌；大剂量激动黑质-纹状体D2受体用于：①帕金森病，疗效与左旋多巴相同，用于不耐受左旋多巴治疗的患者；②回乳，催乳素分泌过多症（克制催乳素分泌）③肢端肥大症（克制生长素分泌）

溴隐亭金刚烷胺1.作用强度弱于左旋多巴，强于中枢抗胆碱药。与左旋多巴合用可增强疗效，降低左旋多巴的不良反应。2.机理：①促使多巴胺能神经元释放DA②克制DA的再摄取③直接激动多巴胺受体3.起效快48h、用药数天即可获最大疗效，维持时间短6-8w苯海索(安坦)特点：①对震颤疗效很好，对僵直及运动缓慢较差②对抗