抗拴治疗理论与实践

抗栓治疗的理论与实践吉林大学中日联谊医院贺玉泉提纲凝血机制的新认识抗栓治疗药物FibrinPlateletsRBCs血栓的构成

RBCs,redbloodcells.典型血管的剪切率血管类型剪切率(s-1)静脉20-200大动脉300-800小动脉500-1,600狭窄冠状动脉800-10,000动脉血栓形成高流速、高度依赖血小板动脉

TMPGI2预防和治疗动脉系统血栓抗血小板+抗凝治疗静脉血栓形成

低流速对血小板依赖程度很低静脉

TMPGI2预防和治疗静脉系统血栓抗凝治疗为主

血栓的类型动脉系统血栓形成高度依赖血小板抗血小板+抗凝治疗心腔内血栓形成对血小板依赖介入动静脉之间高危患者抗凝治疗为主，低危患者抗血小板治疗静脉系统血栓形成对血小板依赖较低抗凝治疗为主血栓形成的主要参与者内皮是血栓形成的主导者复杂的、高度调节的生理过程保持血管中的血液呈液体状态防止管壁损伤导致血液丢失10

止血的4个阶段血管收缩初级止血(止血栓的形成)------血小板主导作用次级止血(激活因子>>>稳固血凝块)----凝血酶促级联反应纤维蛋白溶解(血凝块溶解)Dailey,JohnF,Dailey’sNotesonBlood;4thEdition:pp98-130血管收缩初级止血凝血纤维蛋白溶解11血栓的形成

－血管收缩

12血栓的形成

－血小板粘附与聚集单纯血小板活化的局限性

----凝血系统活化有利于持久性血栓的形成XIaIXaVIIa-IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白XaVIIIaVa内源性凝血系统外源性凝血系统对经典的凝血瀑布的质疑XIIaXIaIXaVIIa-IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白XaVIIIaVa血小板激活凝血机制的新认识

----凝血酶与血小板活化内源性凝血系统外源性凝血系统单纯凝血系统活化的局限性

----血小板提供凝血平台内皮损伤诱发血栓形成示意图胶原组织因子凝血酶IIa血小板激活凝血酶原IIADPTXA2凝血瀑布血栓纤维蛋白原纤维蛋白血小板聚集PollackCV,etal.TheJournalofEmergencyMedicine.2008(34)4:417-42835X109XIaIXaVIIa-IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白XaVIIIaVa接触性途径

（接触性血栓）组织因子途径

（自身性血栓）新的血栓分类XIIa血小板激活19生理性抗凝物质ATIII(抗凝血酶III)–抑制IIa,Xa活性TFPI（组织因子途径抑制剂）

–抑制VIIa-TF活性，抑制Xa生成蛋白C、蛋白S–抑制Ⅴa和Ⅷa因子的活性肝素：增强ATIII作用20纤维蛋白溶解纤维蛋白溶酶原纤维蛋白溶酶纤维蛋白纤维蛋白溶解产物

tPA尿激酶PADailey,JohnF,Dailey’sNotesonBlood;4thEdition:pp98-130血管收缩初级止血凝血

纤维蛋白溶解21提纲凝血机制的新认识抗栓治疗药物XIaIXaVIIa-IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白XaVIIIaVa接触性途径

（接触性血栓）组织因子途径

（自身性血栓）新的血栓分类及抗凝治疗XIIa血小板激活抗栓治疗靶目标

包括凝血酶、血小板和纤维蛋白组织因子血浆凝血级联反应促凝血酶原凝血酶纤溶酶原纤溶酶血栓血小板聚集GPIIb/IIIa构象激活胶原血栓素A2ADPAT阿司匹林氯吡格雷普拉格雷替格瑞洛GPIIb/IIIa抑制剂比伐卢定FactorXaLMWH肝素磺达肝癸钠TRA抗血小板治疗抗凝治疗ATACS的口服抗血小板药物发展历程[ESCGuidelinesUA/NSTEMI2007:C,D]替格瑞洛普拉格雷阿司匹林噻氯匹定氯吡格雷FDA批准的口服抗血小板药物

1988年FDA批准

抗血小板基石，剂量过大可能增加出血风险

1991年FDA批准

第一个噻吩并吡啶类不可逆P2Y12受体拮抗剂副作用明显：尤其中性粒细胞减少、血栓性

血小板减少性紫癜

1998年FDA批准

P2Y12受体拮抗剂，不可逆结合2001年中国上市，ACS常用药物之一

2009年FDA批准P2Y12受体拮抗剂，不可逆结合

快速起效，更强血小板抑制

2011年FDA批准

P2Y12受体拮抗剂，与血小板可逆性结合快速起效，更强血小板抑制，主要出血

与氯吡格雷相当ACCF/AHA2013STEMI指南推荐阿司匹林仍然是双抗治疗的基础26ACCF/AHA2013STEMI指南依旧推荐PCI术后的双抗治疗是在使用阿司匹林的基础上选用一种P2Y12抑制剂2013年STEMI指南2009年STEMI指南J.Am.Coll.Cardiol.2009;54;2205-2241Circulation.2012Dec17.[Epubaheadofprint]阿司匹林外的抗血小板治疗

目前未获准常规用于稳定性心绞痛NationalClinicalGuidelineCentre(NCGC)stableangina2011明确指出:氯吡格雷和双嘧达莫未获准用于稳定性心绞痛氯吡格雷仅为阿司匹林的替代治疗英国稳定性心绞痛指南（NCGC）2011中国慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南中国慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南

PatientswitheventsFromKaplan-MeieranalysisPrasugrel(%)Clopidogrel(%)RelativeRiskReduction(%)a(95%CI)p-valueUA/NSTEMIN=5044N=5030

CVdeath,nonfatalMI,ornonfatalstroke9.311.218.0(7.3,27.4)0.002

CVdeath1.81.82.1(-30.9,26.8)0.885

NonfatalMI7.19.223.9(12.7,33.7)<0.001

NonfatalStroke0.80.82.1(-51.3,36.7)0.922STEMIN=1769N=1765

CVdeath,nonfatalMI,ornonfatalstroke9.812.220.7(3.2,35.1)0.019

CVdeath2.43.326.2(-9.4,50.3)0.129

NonfatalMI6.78.825.4(5.2,41.2)0.016

NonfatalStroke1.21.1-9.7(-104.0,41.0)0.77TRITON–TIMI38研究的疗效终点WiviottSD,etal.NEnglJMed.2007;357:2001-15.普拉格雷组与氯吡格雷组相比，显著降低心血管死亡、心肌梗死和非致死性脑卒中的复合终点；但心血管死亡率和非致死性卒中两组间无明显差异。CV-1303-Br-0102有效期至2014年3月Endpoint普拉格雷氯吡格雷Hazardratio(95%CI)PvalueN(%)NonCABG-relatedTIMIMajorbleeding146(2.4)111(1.8)1.32(1.03-1.68)0.03Life-threatening85(1.4)56(0.9)1.52(1.08-2.13)0.01Fatala21(0.4)5(0.1)4.19(1.58-11.11)0.002Nonfatal64(1.1)51(0.9)1.25(0.87-1.81)0.23Intracranial19(0.3)17(0.3)1.12(0.58-2.15)0.74MajororMinorTIMIbleeding303(5.0)231(3.8)1.31.(1.11-1.56)0.002Bleedingrequiringtransfusion244(4.0)182(3.0)1.34(1.11-1.63)<0.001CABG-relatedTIMIMajorbleeding24(13.4)6(3.2)4.73(1.90-11.82)<0.001WiviottSD,etal.NEnglJMed.2007;357:2001-15.TRITON–TIMI38研究的安全性终点普拉格雷显著增加出血风险CV-1303-Br-0102有效期至2014年3月NEnglJMed2009;361:1045-57PLATO研究的疗效终点替格瑞洛显著降低心血管死亡和心肌梗死的发生率CV-1303-Br-0102有效期至2014年3月替格瑞洛大出血风险与氯吡格雷相当PLATO研究的安全性终点NSNSNSNSNS0K-M评估率(每年%)PLATO严重出血12345678910121113TIMI