艾塞那肽临床药理学与临床应用

艾塞那肽(百泌达ByettaR)的

临床药理学与临床应用黄仲义E-mail:Huangzhongyi0715@黄仲义简历1936年生，1957年毕业于复旦大学药学院（原上海医科大学药学院）。五十余年从事于医院药学与临床工作，现任上海市静安区中心医院临床药学与临床药理科终身名誉主任，上海市静安区中心医院国家药品临床研究机构办公室主任。上海复旦大学药学院客座教授，天津医科大学药学院客座教授，世界华人药师临床药学专题研讨会主席，上海药学会医院药学专业委员会顾问，上海药学会药物治疗专业委员会副主任委员，《中国新药与临床杂志》副主编，《中国药房》杂志主编，《中国药师》副主编，《长江流域医院用药分析系统》主编，以及其它多家杂志编委。五十余年来，在医院药学及临床药学积累了丰富经验。在国内首创了静脉配置中心及单剂量作业等新型调剂形式并创建无菌调剂新概念。在抗生素的合理应用及临床药代动力学有很深的造诣。90年代初就享受国务院特殊津贴，曾获上海市科技进步奖及上海市劳动模范等光荣称号。参与《临床药理学》教材的编著，并主编《中国非处方药选用指南》一书。从80年初至今发表论文一百余篇，2001至今发表论文二十余篇。《家庭用药》杂志的“黄药师锦囊”专栏作家。

主要内容血糖控制艾塞那肽发展简史艾塞那肽药效学艾塞那肽药动学艾塞那肽药物相互作用艾塞那肽临床应用

血糖控制

血糖控制是复杂过程

作用于多个器官多种激素互补作用严密维持血糖稳态和体内燃烧代谢2型糖尿病病理过程

2型糖尿病患者，葡萄糖进出血液循环的生理平衡失控导致高血糖。这种平衡是指血糖浓度过高增加给β细胞工作量与β细胞对增加需求作出反应能力之间的平衡。

艾塞那肽发展简史

艾塞那肽药效学艾塞那肽的主要临床试验

2993-112(30周)：艾塞那肽＋二甲双胍2993-113(30周)：艾塞那肽＋磺脲类 AMIGO*2993-115(30周)：艾塞那肽＋二甲双胍＋磺脲类2993-112E(52周)2993-113E(52周) 2993-1172993-119(2年、3年)2993-115E(52周) （开放标签延伸试验）GWAA：艾塞那肽vs甘精胰岛素（与二甲双胍及磺脲类合用）[平行试验]GWAO：艾塞那肽vs甘精胰岛素（与二甲双胍或磺脲类合用）[交叉试验]GWAD：艾塞那肽vs预混门冬胰岛素（与二甲双胍及磺脲类合用）艾塞那vs西他列汀作用机制研究GWBA：亚洲人艾塞那肽＋二甲双胍＋磺脲类*AMIGO:AC2993DiabetesManagementforImprovingGlucoseOutcomes交叉设计的艾塞那肽和甘精胰岛素对照试验治疗周数±1METorSFU艾塞那肽10mg(BID)†甘精胰岛素(QD)‡筛查随机交叉治疗阶段I治疗阶段II0-21632SFU或METSFUorMET艾塞那肽10mg(BID)†甘精胰岛素(QD)‡患者:

MET或SFUHbA1c≥7.1%

及≤11.0%†Patientsweretreatedwith5µgexenatideBIDforthefirst4weeksandthen10µgexenatideBIDthereafter;‡Insulinglarginewastitratedtargetingafastingglucose≤5.6mmol/L.Meanendpointinsulinglarginedose:TreatmentPeriod1,28.6±16.8IU/day(n=69);TreatmentPeriod2,25.7±17.6IU/day(n=57).BarnettAH,etal.ClinTher.2007;29:2333-2348.

艾塞那肽/甘精胰岛素对比试验:患者基线特征艾塞那肽/甘精胰岛素(n=68)甘精胰岛素/艾塞那肽(n=70)总数(N=138)HbA1c(%)8.89±0.139.00±0.138.95±0.09空腹血糖(mmol/L)11.8±0.412.2±0.412.0±0.3糖尿病病程(年)6.6±0.68.3±0.77.4±0.4年龄(岁)54.5±1.155.3±1.254.9±0.8性别,男性(%)48.545.747.1体重(kg)85.6±2.084.0±2.084.8±1.4BMI(kg/m2)31.3±0.530.9±0.531.1±0.4口服降糖药,(%)

二甲双胍

磺脲类55.944.154.345.755.144.9Intent-to-treatsample,N=138;mean±SEMor%.BarnettAH,etal.ClinTher.2007;29:2333-2348.艾塞那肽/甘精胰岛素对比试验:终点时

HbA1c

变化-1.8-1.6-1.4-1.2-1.0-0.8-0.6-0.4-0.20METSFUinHbA1c变化(%)艾塞那肽(n=136)甘精胰岛素(n=127)Intent-to-treatsample,N=138;LSmean±SEM.BarnettAH,etal.ClinTher.2007;29:2333-2348.-1.43-1.39-1.27-1.34051015202530354045≤7.0%HbA1c≤6.5%HbA1c

患者百分比艾塞那肽(n=136)甘精胰岛素(n=127)艾塞那肽/甘精胰岛素对比试验:

终点时HbA1c

达标患者百分比Intent-to-treatsample,N=138BarnettAH,etal.ClinTher.2007;29:2333-2348.40381422艾塞那肽/甘精胰岛素对比试验:

餐后2小时血糖波动-0.500.51.01.52.02.53.0早晨中午晚上****餐后血糖波动(mmol/L)艾塞那肽(n=136)甘精胰岛素(n=127)Intent-to-treatsample,N=138;LSmean±SEM;*p<.001,exenatideversusinsulinglargine;**p=.016,exenatideversusinsulinglargine.BarnettAH,etal.ClinTher.2007;29:2333-2348.艾塞那肽/甘精胰岛素对比试验:治疗期间的体重变化甘精胰岛素艾塞那肽时间(周)024681216182022242832体重变化(kg)-3-2-1012N=138;Intent-to-treatsample,LSmean±SEM.BarnettAH,etal.ClinTher.2007;29:2333-2348.n=70n=68Dataonfile,AmylinPharmaceuticals,Inc.andLillyUSA,LLC.

艾塞那肽和甘精胰岛素相比：HbA1c及体重变化-5-4-3-2-1012311%3%24%63%百泌达(n=231)甘精胰岛素

(n=245)5%10%63%23%和基线相比体重变化(磅)和基线相比HbA1c(%)变化SeeaccompanyingPrescribingInformationandsafetyinformationincludedinthispresentation-35-25-15-55152535艾塞那肽/甘精胰岛素对比试验:

≥5%的患者出现的不良反应†TEAE甘精胰岛素N=127n(%)艾塞那肽N=136n(%)恶心4(3.1)58(42.6)头痛12(9.4)17(12.5)呕吐4(3.1)13(9.6)咳嗽11(8.7)6(4.4)‡感冒15(11.8)11(8.1)‡咽炎10(7.9)4(2.9)‡头晕7(5.5)‡9(6.6)‡Intent-to-treatsample,N=138;TEAE=treatment-emergentadverseevent;†Hypoglycaemiceventswereanalysedseparately.BarnettAH,etal.ClinTher.2007;29:2333-2348.‡DataonFile,EliLillyandCompany.

艾塞那肽/甘精胰岛素对比试验:

低血糖发生率艾塞那肽(n=136)甘精胰岛素(n=127)低血糖发生率(%)0510152025303540所有患者用二甲双胍治疗的患者用磺脲类药物治疗的患者*Intent-to-treatsample,N=138;LSmean(SEM);*p=0.010BarnettAH,etal.ClinTher.2007;29:2333-2348.25.214.72.617.434.530.0艾塞那肽/甘精胰岛素对比试验:

总的低血糖发生比率0123456***所有患者二甲双胍治疗的患者磺脲类治疗的患者总的低血糖发生比率(次/人-年)艾塞那肽(n=136)甘精胰岛素(n=127)Intent-to-treatsample,N=138;Incidencedensities(numberofepisodes/exposure)±95%CI.

*p=.039,exenatideversusinsulinglargine;**p<.001,exenatide+metforminversusinsulinglargine+metformin.BarnettAH,etal.ClinTher.2007;29:2333-2348.艾塞那肽/甘精胰岛素对比试验:

夜间低血糖发生比率00.511.522.5夜间低血糖发生比率(次/人-年)***磺脲类治疗的患者二甲双胍治疗的患者所有患者艾塞那肽(n=136)甘精胰岛素(n=127)Intent-to-treatsample,N=138;Incidencedensities(numberofepisodes/exposure)±95%CI.*p<.001,exenatideversusinsulinglargine;**p=.002,exenatide+metforminversusinsulinglargine+metformin.BarnettAH,etal.ClinTher.2007;29:2333-2348.艾塞那肽/双相门冬胰岛素对比试验随机筛查(HbA1c≥7.0%to≤11.0%;BMI≥25及≤40kg/m2

)时间(周)艾塞那肽5µgBID+MET/SFU当前的MET/SFU治疗预混胰岛素BID+MET加SFU(胰岛素治疗目标FPG<7mmol/L及PPG<10mmol/L，每日监测血糖)-2-102481228521640艾塞那肽10µgBID+METplusSFUPremixedinsulininthisstudyreferstobiphasicinsulinaspart(30%rapid-actinginsulinaspart);Meandoseofpremixedinsulinincreasedfrom15.7U/d(week2)to24.4U/d(week52).NauckMA,etal.Diabetologia.2007;50:259-267.主要假设:在二甲双胍加磺脲类药物治疗不达标的2型糖尿病患者加用艾塞那肽血糖控制不劣于预混胰岛素

两种治疗疗效差别均数的95%可信区间上限小于0.4%，则认为非劣效艾塞那肽/双相门冬胰岛素对比试验:

患者基线特征10.0(6.2)9.8(6.3)糖尿病病程,年8.6(1.1)8.6(1.0)HbA1c,%11.3(2.8)11.0(2.7)空腹血糖,mmol/L30.2(4.2)30.6(4.0)BMI,kg/m283.4(15.6)85.5(15.7)体重,kg4953性别,男性%58(9)59(9)年龄,岁预混胰岛素艾塞那肽ITTsample,mean(SD)shown.NauckMA,etal.Diabetologia.2007;50:259-267.艾塞那肽/双相门冬胰岛素对比试验:

终点时HbA1c变化HbA1c≤7%治疗达标患者(%)*32%24%05101520253035艾塞那肽预混胰岛素HbA1c变化

(%)-1.04%-0.89%-2.0-1.5-1.0-0.50.0ITTsample;leftpanel;ITTsample,meanchange±SEshown;NSD=nonsignificantdifferences;Rightpanel:between-groupdifference*p=.038NauckMA,etal.Diabetologia.2007;50:259-267.-0.15%(95%CI,-0.32to0.01,p=.067)艾塞那肽/双相门冬胰岛素对比试验:

7点自我血糖监测谱血糖(mmol/L)**†**‡早餐前早餐后晚餐前午餐后晚餐前午餐后03:0078910111213艾塞那肽,0周艾塞那肽,52周78910111213预混胰岛素,0周预混胰岛素,52周早餐前早餐后午餐前午餐后晚餐前午餐后03:00ITTsample,mean(SE)shown;significantlylowermeanglucoselevelobservedforexenatide*p<.001,premixedinsulin**p=.0370;

†p=.0040;‡p=.002.NauckMA,etal.Diabetologia.2007;50:259-267.Copyright©2007Springer-Verlag.ReprintedwithpermissionfromSpringer-Verlag.艾塞那肽/双相门冬胰岛素对比试验:

体重变化时间(周)体重变化(kg)5.4kg**02481216284052-3-2-10123******艾塞那肽预混胰岛素ITTsample,mean(SE)shown.p<.001,exenatideversuspremixedinsulinatpostbaselinetimepoints.NauckMA,etal.Diabetologia.2007;50:259-267.Copyright©2007Springer-Verlag.ReprintedwithpermissionfromSpringer-Verlag.+2.9kg-2.5kg比较研究总结：

艾塞那肽和胰岛素血糖改善作用相似与甘精胰岛素头对头对照试验：艾塞那肽能达到相似的血糖控制艾塞那肽减轻体重甘精胰岛素增加体重艾塞那肽能提供更严格的餐后血糖控制，甘精胰岛素降低更多空腹血糖与门冬胰岛素头对头对照试验：艾塞那肽能达到相似的血糖控制艾塞那肽减轻体重预混胰岛素增加体重对于空腹血糖作用相似艾塞那肽更好地控制餐后血糖，更多患者达到HbA1c≤7.0%艾塞那肽与西他列汀对餐后血糖、胰岛素及胰高糖素分泌、胃排空及热量摄入的影响：一项随机、交叉研究RalphA.DeFronzo1;TedOkerson2;PrabhakarViswanathan2;XuesongGuan2;JohnH.Holcombe3;LeighMacConell2

1DivisionofDiabetes,UniversityofTexasHealthScienceCenter,SanAntonio,TX,USA;2AmylinPharmaceuticals,Inc.,SanDiego,CA,USA;3EliLillyandCompany,Indianapolis,IN,USA艾塞那肽对西他列汀作用机制研究:

试验设计主要目的:比较艾塞那肽和西他列汀对2型糖尿病患者餐后2小时血糖的影响（单用二甲双胍的患者）

METbackground;

MOA,mechanismofaction;QAM,onceperdayinthemorningDeFronzoRA,etal.CurrMedResOpin.2008;24(10)2943-2952.研究结束交叉治疗期1治疗期2随机化安慰剂导入艾塞那肽

5µgBID艾塞那肽

10

µgBID艾塞那肽5µgBID艾塞那肽

10

µgBID标准餐标准餐标准餐1周

2周2周西他列汀

100mgQAM西他列汀100mgQAM顺序A顺序B患者基线特征有效受试者(n=61)性别,女性/男性(%)54/46年龄(岁)54±9种族,白种人/黑人/西班牙裔(%)30/8/62身高(cm)167.0±9.9体重(kg)91.5±18.8BMI(kg/m2)32.6±5.1A1C(%)8.5±1.2糖尿病病程(年)7±5空腹甘油三脂(mg/dL)166±93FPG(mg/dL)178±482-hrPPG(mg/dL)245±65PatientswithT2D;METbackground;Mean±SD,unlessotherwiseindicated;BMIindicatesbodymassindexDeFronzoRA,etal.CurrMedResOpin.2008;24(10)2943-2952.血浆GLP-1血浆艾塞那肽餐后血浆艾塞那肽浓度超过生理浓度的GLP-1PatientswithT2D;Evaluablepopulation,n=61foralltreatmentgroups;Mean±SE;2-wkposttreatmentconcentrationdataAdaptedfromDeFronzoRA,etal.CurrMedResOpin.2008;24(10)2943-2952.BaselineExenatideSitagliptin餐后2小时血浆GLP-1(pM)餐后2小时血浆艾塞那肽(pM)02550750255075

7.2

7.9

15.1

63.8餐后血糖(mg/dL)时间(分)标准餐艾塞那肽降低餐后血糖的程度较西他列汀更大PatientswithT2D;Evaluablepopulation,n=61foralltreatmentgroups;Mean±SE;*LSmean±SE,P<0.0001AdaptedfromDeFronzoRA,etal.CurrMedResOpin.2008;24(10)2943-2952.;Dataonfile,AmylinPharmaceuticals,Inc.基线艾塞那肽西他列汀主要终点-300306090120150180210240120160200240280*2-hrPPG(mg/dL)阶段1终点阶段2终点AfterPeriod1,patientswereswitchedtotheothertherapy;PatientswithT2D;Evaluablepopulation:exenatide-sitagliptin,n=29;sitagliptin-exenatide,n=32;Mean±SEAdaptedfromDeFronzoRA,etal.CurrMedResOpin.2008;24(10)2943-2952.;Dataonfile,AmylinPharmaceuticals,Inc.艾塞那肽降低餐后2小时血糖的程度较西他列汀更大艾塞那肽西他列汀基线110130150170190210230250270艾塞那肽和西他列汀降低空腹血糖的程度相似空腹血糖较基线值的改变(mg/dL)1PatientswithT2D;Evaluablepopulation,n=61forbothtreatmentgroups;LSmean±SE;P=0.32341.AdaptedfromDeFronzoRA,etal.CurrMedResOpin.2008;24(10)2943-2952.;2.Dataonfile,AmylinPharmaceuticals,Inc.基线F