B细胞淋巴瘤靶向治疗研究进展 南京 20140302

B细胞淋巴瘤靶向治疗研究进展中山大学肿瘤医院内科姜文奇

WHO淋巴组织肿瘤分类(2008)B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，NOSB淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有重现性细胞遗传学异常B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(9;22)(q34;q11.2);BCR-ABL1B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(v;11q23);MLL重排B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(12;21)(p13;q22);TEL-AML1(ETV6-RUNX1)B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有超二倍体B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有亚二倍体(亚二倍体ALL)B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(5;14)(q31;q32);IL3-IGHB淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(1;19)(q23;p13.3);E2A-PBX1;(TCF3-PBX1)T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤前B细胞白血病脾边缘区淋巴瘤毛细胞白血病脾淋巴瘤/白血病，未分类*脾弥漫红髓的小B细胞淋巴瘤毛细胞白血病-变异型淋巴浆细胞淋巴瘤华氏巨球蛋白血症重链病Alpha重链病Gamma重链病Mu重链病浆细胞瘤骨的孤立性浆细胞瘤髓外浆细胞瘤粘膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤(MALT淋巴瘤)结内边缘区淋巴瘤

儿童结内边缘区淋巴瘤

滤泡性淋巴瘤儿童滤泡性淋巴瘤原发于皮肤的滤泡中心淋巴瘤套细胞淋巴瘤弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，NOS富含T/组织细胞的大B细胞淋巴瘤原发于中枢神经系统的DLBCL原发于皮肤的DLBCL，腿型老年性EB病毒阳性的DLBCL与慢性炎症相关的DLBCL淋巴样肉芽肿病原发于纵隔（胸腺）的大B细胞淋巴瘤血管内大B细胞淋巴瘤ALK阳性的大B细胞淋巴瘤浆母细胞性淋巴瘤HHV8相关的大B细胞淋巴瘤多中心Castleman病原发性渗出性淋巴瘤伯基特淋巴瘤B细胞淋巴瘤，不能分类型,，具有介于弥漫大B细胞淋巴瘤与伯基特淋巴瘤之间的特征B细胞淋巴瘤，不能分类型，具有介于弥漫大B细胞淋巴瘤与典型霍奇金病之间的特征前T细胞白血病大颗粒T淋巴细胞白血病NK细胞性慢性淋巴细胞增殖性疾病侵袭性NK细胞白血病儿童系统性EB病毒阳性的T细胞淋巴增殖性疾病类水痘样淋巴瘤成人T细胞白血病/淋巴瘤结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型肠道病相关性T细胞淋巴瘤肝脾T细胞淋巴瘤皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤蕈样真菌病Sézary综合征原发于皮肤的CD30阳性的T细胞增殖性疾病淋巴瘤样丘疹病原发于皮肤的间变性大细胞淋巴瘤原发于皮肤的γδT细胞淋巴瘤原发于皮肤的CD8阳性侵袭性嗜表皮的细胞毒性T细胞淋巴瘤原发于皮肤的CD4阳性小/中间T细胞淋巴瘤外周T细胞淋巴瘤，NOS血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤间变性大细胞性淋巴瘤，ALK阳性间变性大细胞性淋巴瘤，ALK阴性霍奇金淋巴瘤结节淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤典型霍奇金淋巴瘤结节硬化型典型霍奇金淋巴瘤富含淋巴细胞的典型霍奇金淋巴瘤混合细胞性典型霍奇金淋巴瘤淋巴细胞消减型典型霍奇金淋巴瘤移植后淋巴细胞增殖性疾病(PTLD)早期病变浆细胞增生感染性单核细胞增多样PTLD多形性PTLD单一形态的PTLD(B-及T/NK-细胞型)#典型霍奇金淋巴瘤类型PTLD#前体细胞侵袭性B细胞成熟T/NK细胞HL和PTLD惰性B细胞DiffuselargeB-celllymphoma(DLBCL),nototherwisespecified(NOS)CommonmorphologicvariantsCentroblasticImmunoblasticAnaplasticMolecularsubgroupsGerminal-centreB-cell-like(GCB)ActivatedB-cell-like(ABC)ImmunohistochemicalsubgroupsCD5-positiveDLBCLGerminal-centreB-cell-like(GCB)Non-germinal-centreB-cell-like(Non-GCB)DLBCLsubtypesT-cell/histiocyte-richlargeB-celllymphomaPrimaryDLBCLoftheCNSPrimarycutaneousDLBCL,legtypeEpstein-Barrvirus–positiveDLBCLoftheelderlyOtherlymphomasoflargeBcellsPrimarymediastinal(thymic)largeB-celllymphomaIntravascularlargeB-celllymphomaDLBCLassociatedwithchronicinflammationLymphomatoidgranulomatosisALK-positiveDLBCLPlasmablasticlymphomaLargeB-celllymphomaarisinginHHV8-associatedmulticentricCastlemandiseasePrimaryeffusionlymphomaBorderlinecasesbetweenDLBCLandBurkittlymphomabetweenDLBCLandclassicalHodgkinlymphomaDLBCLWHOClassification(2008)DLBCL患者的标准治疗方案R-CHOP603121518921WksR-CHOP21BCRsignature:SYKPI3K:idelalisibPKC-β:enzastaurinBTK:ibrutinibPKi:dasatinibmTOR:everolimusBCL6inhibitorsProteasomeinhibitorsApoptosis:ABT-199IMIDS:lenalidomideOthersNewtreatmenttargetedmodalities

TargetsofsignalingpathwaysR-CHOP+XRA-CHOP:stoppedbecauseofAvastintoxicityR2-CHOP:lenalidomideR-CHOP+bortezomibR-CHOP+enzastaurinR-CHOP+ibrutinibR-CHOP+idelalisib…B细胞淋巴瘤靶向治疗的一些研究近况

“双R方案”：来那度胺+利妥昔单抗来那度胺联合利妥昔单抗作为套细胞淋巴瘤的初治方案来那度胺联合R-CHOP方案在高危的滤泡型淋巴瘤：II期研究来那度胺联合R-CHOP21方案在老年初治弥漫大B细胞淋巴瘤：REAL07的最终结果利妥昔单抗维持治疗PRIMA研究6年得数据更新

其他Ibrutinib联合R-CHOP方案：对CD20阳性初治的非霍奇金淋巴瘤1b期临床研究的更新数据

Obinutuzumab（GA101）联合CHOP方案在一线治疗DCBCL的安全性以及疗效:II期GATHER研究（GAO4915g)

高危DLBCL在初始治疗缓解后续Enzastaurin治疗：III期的PRELUDE研究GM-CSF免疫治疗DLBCL研究联合生物治疗(来那度胺+利妥昔单抗）作为套细胞淋巴瘤的初治方案：多中心II期临床研究RuanGetal.Abstract247背景套细胞淋巴瘤（MCL）的初治方案并不标准目前的免疫化疗治疗疗效并不佳在特定人群拒绝治疗并未对生存造成影响来那度胺，作为一种免疫调节剂，可以影响肿瘤细胞以及其微环境，同时在复发的MCL中为有效的治疗方案来那度胺单药：ORR28%,CR8%联合来那度胺+R：ORR57%,CR36%研究设计利妥昔单抗375mg/m2来那度胺20mgd1-21q28剂量可以递增至25mg利妥昔单抗375mg/m2来那度胺15mgd1-21q28疗效评估：Cheson2007;预防DVT：ASA扫描频率：每3月（第1-2年），每6月(3年后）基线特征临床特征人数百分比%患者32100中位年龄（范围）65（42-86）男2372女928ECOG0-13197>113III-IV期32100LDH升高1340骨髓浸润2888MIPI分数低危1134

中危1032

高危1134Ki67<30%2372

≥30%722治疗的指征指征人数百分比系统性淋巴结肿大1444血细胞减少722巨大肿块（≥5cm)516GI症状/出血39患者选择26白细胞增长快>100K13毒性事件

事件任何级n(%)≥3级n（%）血液学粒细胞减少24(75)15(47)贫血16(50)2(6)血小板减少11(34)5(6)感染分叶粒细胞减少0(0)0(0)URI10(31)0(0)UTI6(19)0(0)肺炎3(9)1(3)毒性事件（续）事件任何级n(%)≥3级n（%）非血液学乏力25（78）3（9）皮疹19（59）7（22）咳嗽19（59）0（0）发热18（56）0（0）腹泻17（53）0（0）便秘14（44）0（0）水肿13（41）0（0）注射反应13（41）2（6）肿瘤爆发11（34）3（9）恶心11（34）0（0）眩晕11（34）1（3）鼻塞11（34）0（0）ALT升高10（31）0（0）AST升高9（28）0（0）甲减5（16）0（0）DVT/IPE2（6）1（3）第二肿瘤0（0）0（0）疗效：随时间增加疗效PFSOS：所有患者在最后随访过程中仍生存疗效：有效缓解疗效病例数ITT(N=32)评估者(N=30)总缓解2681%87%CR1653%57%PR1028%30%SD26%7%PD26%7%不可评估*2中位随访16月（7-27）到PR的中位时间3月（3-13）到CR的中位时间11月（3-22）*2例患者因为在未进展前及未评估疗效前出现肿瘤爆发而中断治疗小结来那度胺联合利妥昔单抗这种生物治疗学联合方案作为MCL的初治方案中为有效且安全的。中位随访16月中，在可以评估的人群中，ORR为87%，CR57%这些数据说明治疗疗效随时间延长而增加。12月PFS为93%，OS为100%。大部分入组的MCL患者，在使用这种非化疗方案作为初治治疗，能获得有效的缓解，显著的持久行。仍需更多研究证实来那度胺+利妥昔单抗单独作为治疗方案，或者加上其他新药在初治或复治MCL患者中的疗效。来那度胺联合R-CHOP方案在高危的滤泡型淋巴瘤：II期研究HerveTillyetal.Abstract248背景单药来那度胺已经在复发难治滤泡型淋巴瘤（FL）证明其疗效。近期研究报道来那度胺联合利妥昔单抗在FL患者中能获得高的缓解率。最近3项1期研究证实来那度胺10天到14天疗程，每21天一疗程的方案作为侵袭或者惰性B细胞淋巴瘤的初治方案是安全的。最近2项来那度胺的研究推荐来那度胺25mg为推荐剂量。研究设计主要终点：诱导方案结束后ＣＲ/ＣＲｕ比例次要终点：安全性，ＰＦＳ，缓解持续时间，ＯＳ基线特征临床特征百分比%中位年龄（范围）57（29-71）男50ECOG069AnnArborIII-IV期92B症状28肿块>10cm25骨髓浸润53LDH升高40FLIPI3-563结果临床疗效百分比%CR/CRu74ORR94随访13月发生进展或复发11AE4级粒细胞减少654级血小板减少12.5分叶粒细胞减少7.51-2级感觉障碍36≤3级皮肤毒性（可逆性）36无毒性相关的死亡皮肤毒性未可逆性，一般出现在第一周期5例在随访的期间出现血栓发作，3例与深静脉措施相关，仅有1例需要停止来那度胺治疗。3例随访期间出现第二肿瘤来那度胺联合R-CHOP21方案在老年初治弥漫大B细胞淋巴瘤：II期临床研究(REAL07)的最终结果ChiappellaAetal.Abstract850背景DLBCL在NHL中占30-40%。R-CHOP21在老年DLBCL中为标准治疗方案，但是40%患者会出现复发。来那度胺在复发难治DLBCL中有疗效，同时在体内及体外实验均证实其联合利妥昔单抗可增加疗效3项研究评估R-CHOP21联合来那度胺（LR-CHOP21）I期的REAL07证实LR-CHOP21在老年初治DLBCL中为可行方案来那度胺15mgd1-14，在联合R-CHOP21方案中被证实为MTD目前的研究评估LR-CHOP21在初治DLBCL的疗效研究设计治疗周期

来那度胺qdd1-14

天11421来那度胺在MTD15mgqdd1-14R：375mg/m2d0CTX750mg/m2d1,柔红霉素50mg/m2d1,长春新碱1.4mg/m2d1,泼尼松40mg/m2d1-5主要终点：ORR及CR次要终点：2年得OS及PFS基线特征特征治疗（N=49)中位年龄（范围）69（61-79）男，%59III/IV%16/71ECOGPS≥63DLBCL/FL3b级92/8骨髓侵犯，%35B症状43LDH>ULN,%45IPIIH/h%61Β2微球蛋白>正常，%69ORRPFS(GCVS非GC)更新的结果总人群IPILIIH/HGC（N=16）非GC（N=16）2年PFS80%89%74%71%81%2年EFS70%84%61%61%74%2年OS92%NANA88%94%其中IPILIvsIH/H的PFS,EFS；GCvs非GC的PFS.EFS均无统计学差异其中40例（82%）患者能获得细胞来源检查，32例能进行评估，其中16例为GC，16为非GC，8例因不够组织未能进行检查。在可进行细胞来源检查中，ORR在GC及非GC中均为88%，CR：也均为81%，1例PR在GC组 Ibrutinib联合R-CHOP方案：对CD20阳性初治的非霍奇金淋巴瘤1b期临床研究的更新数据YounesAetal.Abstract852背景Ibrutinib(PCI-32765)是第一个口服共价的Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，单药治疗复发难治B细胞恶性肿瘤有效并且毒性较少。R-CHOP是目前B细胞恶性肿瘤（包括几种NHL亚型，如DLBCL,MCL中最广泛使用的治疗方案。尽管在NHL中R-CHOP方案能初步取到好的效果，但是有一部份患者对初始治疗无反应或者出现复发。Ibrutinib在复发难治的B细胞恶性肿瘤中的存在显著疗效，故联合R-CHOP方案在初治NHL可能为有效的治疗方案。研究设计Ibrutinib560mg+R-CHOP方案在DCBCL患者中的毒性事件12例患者出现SAEs最主要的SAEs事件为分叶粒细胞减少（17%）Ibrutinib+R-CHOP在初治的DLBCL患者中的疗效ORR100%(91%CR,9%PR)4例非GCB患者（全部CR）14例GCB患者（86%CR，14%PR)4例其他患者得分析正在进行小结Ibrutinib560mgqd是联合R-CHOP方案的推荐剂量Ibrutinib560mg联合标准R-CHOP方案治疗初治的DLBCL在可接受安全范围Ibrutinib560mg+R-CHOP达100%ORR（CR89%)III期R-CHOP+/-Ibrutinib治疗初治的非GCBDCBCL的III期研究正在进行。Obinutuzumab（GA101）联合CHOP方案在一线治疗DCBCL的安全性以及疗效:II期GATHER研究（GAO4915g)ZelnetzAD,etal.Abstract1820Obinutuzumab(GA101)Obinutuzumab(GA101)是一种新型，糖基工程化II人抗CD20的mAb,通过加强靶向细胞的死亡以及增强抗体介导的细胞毒性（ADCC）作用，同时增强利妥昔单抗的诱导补体依赖的细胞学毒性（CDC）Obinutuzumab与利妥昔单抗功能的对比研究设计主要终点疗效：ORR及治疗完成时研究者及独立审查委员会评估的CR次要终点：根据细胞来源亚型在治疗完成时的ORR（ABC或者GCB型）基线特征基线N=80中位年龄，岁（范围）61（24-80）≥69岁，n(%)41（51.3）男，n(%)47（58.8）种族，n(%)亚洲3（3.8）黑人9（11.3）白人64（80.0）其他4（5.0）B症状，m(%)43（53.8）基线特征基线N=80AnnArbor临床分期，n(%)II(巨块）11(13.8)III28(35.0)IV41(51.3)IPI评分，n(%)低危9(11.3)低中危34(42.5)中高危21(26.3)高危16(20.0)ECOGPS，n(%)028(35.0)146(57.5)26(7.5)总安全性所有患者均遇到至少1级AE（1251事件）根据研究者评估62例患者（77.5%）出现与obinutuzumab相关毒性½级注射反应是obinutuzumab最常见的AE严重的Aes出现在26例患者（32.5%），7（8.8%）与obinutuzumab相关治疗过程中死亡：AE相关：2例疾病进展：3例≥3级AE事件AE,n(%)患者（n=80)3级25（43.8）粒细胞减少6（7.5）分叶粒细胞减少5（6.3）贫血4（5