天然药物化学-生物碱

第九章生物碱

Alkaloids生物碱的概念及其在植物界中分布规律。生物碱的主要物理化学性质，碱性强弱的影响因素及判断方法、游离碱及盐在溶解度方面的差别、氮原子的氧化过程及C-N键的裂解反应。生物碱的提取分离方法原理。利用碱性差异或盐的溶解度差异采用pH梯度萃取、分步沉淀或离子交换色谱进行分离的方法。UV、IR光谱特征对推测分子骨架、官能团的重要意义。生物碱的NMR特征因骨架类型不同所具有的较大差异。基本内容基本要求掌握生物碱的结构分类及碱性大小影响因素，并会应用；生物碱的鉴别方法和离子交换色谱原理；熟悉生物碱成盐过程特点。了解生物碱的结构鉴定方法。第9章生物碱生物碱概述生物碱的分布生物碱的分类生物碱的性质生物碱的提取和分离生物碱的结构鉴定生物碱的提取分离实例24313335637一、生物碱概述十九世纪德国学者F.W.Sertrner从鸦片中分离出吗啡碱(morphine)现从自然界中分离得到约10000种《全国医药产品大全》中收载的药物及其制剂达六十余种植物中存在的生物碱大多有明显的生理活性如：

鸦片中的吗啡——镇痛作用麻黄中的麻黄碱——止喘作用长春花中的长春碱——抗癌活性黄连中的小檗碱——抗菌消炎作用

山莨菪碱——抗中毒性休克作用生物碱化学结构的研究为合成药物提供了线索，如：一、生物碱概述莨菪[làngdàng]天仙子即茛菪。藏语称“茛菪泽”。一年或二年生草本植物。生于林边、田野、路旁等处，有少量栽培。干燥的成熟种子可入药，于夏、秋间采摘炮制。其性温，味苦辛，入心、胃、肝三经，有毒，具有定痫、止痛的功效，常用于治疗癫狂、风痹厥痛、喘咳、胃痛、久痢、脱肛、痈肿、恶疮等症。植物古柯中的有效成分古柯碱（cocaine）虽有很强的局部麻醉作用，但是毒性较大，久用易成瘾普鲁卡因procaine(合成品)局麻药古柯碱cocaine（可卡因）一、生物碱概述

鸦片又称“阿片”，俗称“大烟”、“鸦片烟”、“烟土”等，是英文名Opium的音译，来自于鸦片罂粟。鸦片有生鸦片和熟鸦片之分。

鸦片罂粟是两年生草本植物。鸦片内含有30多种生物碱，其中主要含吗啡，含量为10-15%，此外还含有少量的罂粟碱(约1%)、可待因(约1%)、蒂巴因(约0.2%)及那可汀(约3%)等。

植物中的生物碱草麻黄木贼麻黄中麻黄麻黄

麻黄为麻黄科草麻黄、木贼麻黄、麻黄、中麻黄的干燥草质茎，分布在我国北方干旱地区。麻黄作为一种传统中药材，至今已有四千多年的应用历史。麻黄中含有一种叫麻黄素的生物碱有显著的中枢兴奋作用，长期使用可引起病态嗜好及耐受性，被纳入我国二类精神药物品进行管制。麻黄素是制造冰毒的前体，冰毒是国际上滥用最严重的中枢兴奋剂之一。冰毒即甲基苯丙胺，又称甲基安非他明、去氧麻黄素，为纯白色晶体，晶莹剔透，外观似冰，俗称“冰毒”。长春花，又名日日春、天天开等，夹竹桃科植物。原产西印度，早在宋代以前就传入我国。

长春花不仅姿态忧美，花期特长，还是一种防治癌症的良药。据现代科学研究，长春花中含55种生物碱。其中长春碱和长春新碱对治疗绒癌等恶性神瘤、淋巴肉瘤及儿童急性白血病等都有一定疗效，是目前国际上应用最多的抗癌植物药源。

黄连是著名的中药，《神农本草经》列之为上品。根茎味极苦，苦味在于它所含多种生物碱，主要为小檗碱，其次为甲基黄连碱、雅托碱等。黄连素是小檗碱的盐酸盐，它对痢疾志贺氏菌、金黄色葡萄球菌、伤寒沙门氏菌、霍乱弧菌等许多病菌都有抑制作用。通常制成片剂或针剂，对菌痢有显著疗效。黄连生活条件要求较高，生长慢，产量少，因此难以满足市场需要。现已发现小檗科小檗属许多植物的根、茎中亦含有大量小檗碱，如黄栌木、豪猪刺、安徽小檗、庐山小檗等，它们可代替黄连，提取小檗碱，制造黄连素。毛莨科植物黄连的根茎。根茎多集聚成簇，形如鸡爪，又称鸡爪黄连。

颠茄含颠茄生物碱，主要有效成分为莨菪碱(Hyoscyamine)，此外还有微量东莨菪碱等。一般制成颠茄膏、颠茄酊等制剂服用。有解除平滑肌痉挛、镇痛、抑制腺体分泌、扩大瞳孔等功效。主要用于治疗胃及十二指肠溃疡病，肠胃道、肾胆绞痛等。

颠茄，俗名“野山茄”，为茄科，颠茄属多年生草本植物，全草入药。

原产欧洲地中海地区和小亚细亚，20世纪30年代引入我国。

生物碱

一般是指存在于植物体内的一类含氮有机化合物（蛋白质、氨基酸、肽类以及维生素B等除外）。含负氧化态氮原子，存在于生物有机体中的非初级代谢产物的一类化合物。绝大多数生物碱的英文名称均以-ine结尾。一、生物碱概述（含N有机化合物的总称）1.多数由C、H、O、N组成。2.Ｎ多在环上，少数在环外。3.大多具碱性，可与酸成盐。4.多具显著的生理活性。生物碱的含义和特点结构中至少含有一个氮原子，一般不包括分子量大于1500的肽类具有碱性和中性氮原子源于氨基酸或嘌呤母核或甾体与萜类的氨基化排除上述简单定义中所有例外的化合物。共识生物碱至少应具备以下几个特点命名规则1.类型的命名⑴基核的化学结构，如吡啶、喹啉、萜类等；⑵以来源植物命名，如石蒜科生物碱等。2.单体成分的命名⑴以植物来源的属、种的名称命名；如一叶萩碱⑵也有以生理活性或药效命名，如：吗啡(使睡眠)⑶以人名命名的；如：pelletierine分类方法1.按植物来源分类；如：石蒜生物碱，长春花生物碱；2.按化学结构分类；如：异喹啉生物碱、甾体生物碱；3.按生源结合化学分类；如：来源于鸟氨酸的吡咯生物碱。1.游离碱：碱性极弱，以游离碱的形式存在。2.成盐：有机酸有：柠檬酸、酒石酸等；特殊的酸类：乌头酸、绿原酸等无机酸：硫酸、盐酸等。3.苷类：以苷的形式存在于植物中；4.N-氧化物：植物体中的氮氧化物约一百余种。5.氮杂缩醛类：6.酯类：多种吲哚类生物碱分子中的羧基，常以甲酯形式存在。存在形式羧酸中的羟基被氨基（或胺基）取代而生成的化合物，也可看成是氨（或胺）的氢被酰基取代的衍生物。含有R‘-COOR酯基的物质叫做酯类物质

R’R可以相同也可以不同生物碱概述生物碱的分布生物碱的分类生物碱的性质生物碱的提取和分离生物碱的结构鉴定生物碱的提取分离实例24313335637第9章生物碱主要分布于植物界，在动物中发现得很少。双子叶植物：小檗科，毛茛科，木兰科，防己科，罂粟科，芸香科裸子植物：红豆杉属，松属，云杉属，三尖杉属，麻黄属单子叶植物：石蒜科，百部科，百合科

二、生物碱的分布动物界也有存在，但种类少。肾上腺素蟾酥碱二、生物碱的分布蟾蜍毒汁中的色胺海绵中含溴的生物碱，具有很强的细胞毒作用二、生物碱的分布海绵动物是怎样获得食物的呢？它的捕食方法十分奇特，是用一种滤食方式。单体海绵很像一个花瓶，瓶壁上的每一个小孔都是一张“嘴巴”。海绵动物通过不断振动体壁的鞭毛，使含有食饵的海水不断从这些小孔渗入瓶腔，进入体内。生物碱的分布（1）在系统发育较低级的类群（如藻类、菌类、地衣类、蕨类植物等）中，生物碱分布较少或无；（2）生物碱集中地分布在系统发育较高级的植物类群（裸子植物、尤其是被子植物）中；（3）生物碱极少与萜类和挥发油共存于同一植物类群中；（4）越是特殊类型的生物碱，其分布的植物类群

（5）含生物碱的植物中很少只含有一种生物碱、多数是数种或数十种生物碱共存。生物碱在植物体的各种器官和组织中均有可能存在，对于某一植物通常主要富集在某一器官就越窄。生物碱的生物合成生物合成的研究表明存在于植物界的上万种生物碱，仅来源于有限的前体氨基酸、甲戊二羟酸和醋酸酯等。与生物碱生物合成有关的主要氨基酸有鸟氨酸、脯氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、邻氨基苯甲酸、组氨酸和烟酸等。生物碱的生物合成

生物碱的生物合成涉及环合反应、C-N键和C-C键的裂解反应以及某些重排、取代基的形成、增减、消除、转化等。生物碱骨架类型的形成与转化的生物化学本质是生物体在其本身存在的酶的参与下所发生的C-C键、C-N键、C-O键的形成与裂解。生物碱概述生物碱的分布生物碱的分类生物碱的性质生物碱的提取和分离生物碱的结构鉴定生物碱的提取分离实例24313335637第9章生物碱按植物来源分类如长春花生物碱、石蒜生物碱等）按生源结合化学骨架分类基于生物碱合成前体物的来源按化学骨架分类（本教材选用）

按含Ｎ基核类型：如吲哚、喹啉等按整个母核类型：如萜类、甾类等分类方法三、生物碱的分类结构特点氮原子不结合在环内的一类生物碱。ephedrinepseudoephedrine三、生物碱的分类（一）有机胺类生物碱1.代表化合物——麻黄碱、伪麻黄碱互为立体异构体，区别在于C1的构型不同。麻黄碱R=H,R’=CH3伪麻黄碱(ephedrine)

（pseudoephedrine）三、生物碱的分类2.代表化合物——秋水仙碱秋水仙碱(colchicine)秋水仙胺(colchamine)抑制有丝分裂，毒性大与秋水仙碱作用相同，毒性为其1/30～1/40。三、生物碱的分类秋水仙酰胺(秋裂胺，colchicinamide)三、生物碱的分类1.简单吡咯烷类2.双稠吡咯烷类3.吡咯里西定类（二）吡咯烷类红古豆碱(cuscohygrine)野百合碱(monocrotaline)一叶萩碱(securinine)三、生物碱的分类㈡吡咯衍生物简单的吡咯衍生物红古豆碱cuscohygrine红古豆苦杏仁酸酯（无活性）（有活性）似阿托品药物的散瞳等作用散瞳是在应用药物使眼睛的睫状肌完全麻痹，使之失去调节作用的情况下进行的验光。这主要是因为青少年眼睛的调节力较强，验光时如果不散大瞳孔，睫状肌的调节作用可使晶状体变凸，屈光力增强，不能把调节性近视即所谓假性近视成分除去，而影响结果的准确性。所以青少年近视患者，散瞳验光是很有必要的。㈡吡咯衍生物野百合碱monocrotaline（有抗癌活性）吡咯里西啶吡咯里西啶（pyrrolizidine）衍生物三、哌啶类生物碱

吡啶哌啶

吲哚里西啶

喹诺里西啶吡啶衍生物由吡啶或六氢吡啶衍生的生物碱。分：简单吡啶衍生物、喹诺里西啶（quinolizidine）三、生物碱的分类吡啶类生物碱结构新颖的胆碱酯酶抑制剂。最初被用于重症肌无力和小儿麻痹症，1996年被成功开发为治疗老年性痴呆的新药。石杉碱甲(huperzineA)三、生物碱的分类吡啶衍生物actinidinericininecytisine三、生物碱的分类吲哚里西啶（indolizidine）衍生物吲哚里西啶indolizidine一叶萩碱securinine吲哚是吡咯与苯并联的化合物一叶秋苦参碱氧化苦参碱matrineoxymatrine三、生物碱的分类喹诺里西啶生物碱数目不多，中药苦参中大多属于此类（四）托品类生物碱阿托品(atropine)R=H（dl）莨菪碱(hyoscyamine)R=H（l–）山莨菪碱(anisodamine)R=OH东莨菪碱(scopolamine)樟柳碱(anisodine)三、生物碱的分类由吡咯啶和哌啶骈合而成的杂环。曼陀罗莨菪烷（tropane）衍生物由吡咯啶和哌啶骈合而成的杂环。分：颠茄生物碱（belladonnaalkaloids）如：莨菪碱

古柯生物碱（cocaalkaloids）如：古柯碱颠茄古柯生物碱（cocaalkaloids）爱康宁ecgonine古柯碱cocaine奎宁（金鸡纳树皮中的抗疟有效成分，含量高达3％）奎尼丁（五）喹啉类生物碱三、生物碱的分类吖啶酮山油柑碱（六）吖啶类生物碱三、生物碱的分类8a5a4a9a山油柑碱acronycine来自于芸香科山油柑属植物，具有显著抗癌作用，抗瘤谱较广，现已有人工合成品。沙塘木Acronychiapedunculata

吖啶酮（acridone）衍生物吖啶酮吖啶（七）异喹啉衍生物分：1-苯甲基异喹啉型双苯甲基异喹啉型原小檗碱型阿朴啡型原阿朴啡型吗啡烷型原托品碱型异喹啉isoquinoline三、生物碱的分类喹啉isoquinoline简单异喹啉类罂粟属卞基四氢异喹啉类基本母核1位连有苄基异喹啉isoquinoline1-benzyl-isoquinoline

1-苯甲基异喹啉型那可丁narcotine存在于鸦片中，具有镇咳作用与可待因相似，但无成瘾性，可替代可待因。1-benzyl-isoquinoline厚朴（2）双苯甲基异喹啉型-醚氧键相连形成二聚体或多聚体唐松草碱thalicarpine

（3）阿朴啡型阿朴啡aporphine土藤碱tuduranine异喹啉isoquinoline

异阿朴啡类蒽核（6）吗啡烷型吗啡烷morphinane吗啡碱morphine青藤碱sinomenine含饱和菲核

（5）原小檗碱型四氢黄连碱tetrahydrocoptisine延胡索乙素CorydalisBC原小檗碱型protoberberine小檗碱（黄连素）berberine药根碱jatrorrhizine

(6)普罗托品类原托品碱protopine(7)菲啶（phenanthridine）衍生物属异喹啉类衍生物，重要的类型有：苯骈菲啶类吡咯骈菲啶类苯骈菲啶benzo-phenanthridine菲啶菲啶（phenanthridine）衍生物白屈菜碱chelidonine石蒜碱lycorine

苯骈菲啶类

吡咯骈菲啶类

3.苯乙基四氢异喹啉类三尖杉酯碱对白血病治疗有好的作用。4吐根碱类八、吲哚（yinduo）衍生物吲哚麦角新碱ergonovineergometrine三、生物碱的分类番木鳖

-种子(十一)嘌呤（purine）衍生物嘌呤香菇嘌呤eritadenine具降脂作用三、生物碱的分类叶和种子可以药用，治疖毒红肿；因树冠及叶柄美丽，亦可庭院栽培观赏。该物种为中国植物图谱数据库收录的有毒植物，其毒性为树皮有毒，煎汁可作驱虫药，动物食后可致死。（十三）甾体生物碱浙贝甲素三、生物碱的分类孕甾烷(十五)大环生物碱类美登碱maytansine高效低毒、安全幅度大的抗癌活性成分三、生物碱的分类(十六)其他类型生物碱四甲基吡嗪（川芎嗪）tetramethylpyrazine莲氏花烷hasubanane间千金藤碱metaphanine短防已碱acutumine三、生物碱的分类生物碱概述生物碱的分布生物碱的分类生物碱的性质生物碱的提取和分离生物碱的结构鉴定生物碱的提取分离实例24313335637第9章生物碱（一）生物碱的性状

组成多数含有C、H、O、N，少数含有S、Cl

形态

多为结晶性固体，有些为非晶性粉末，少数为液体(如烟碱、槟榔碱)味道

多具苦味(盐酸小檗碱)，少数呈辛辣味

颜色

一般无色或白色；少数具有长链共轭体系的具有一定颜色。如，小檗碱：黄色；小檗红碱：红色；一叶萩碱：淡黄色挥发性与升华性少数液体及个别小分子生物碱具挥发性(麻黄碱)，少数具升华性(咖啡因)四、生物碱的性质颜色——多为无色或白色，少数有色。一叶萩碱成盐后则无色。一叶萩碱（黄色）产生条件

具有手性碳原子或手性分子

影响因素

A.手性碳的构型B.测定溶液C.pH值D.浓度研究意义

生理活性与旋光性密切相关。一般情况下，左旋体的活性比右旋体活性强。如，L-莨菪碱的散瞳作用比D-莨菪碱大100倍。（二）生物碱的旋光性

四、生物碱的性质游离生物碱亲脂性叔胺碱和仲胺碱，溶于有机溶剂，溶于酸水亲水性主要指季胺碱和某些含N-氧化物生物碱；液体或分子较小的生物碱亲脂又亲水。如东莨菪碱、氧化苦参碱、烟碱、麻黄碱。具特殊官能团两性生物碱（吗啡、小檗胺、槟榔次碱）：可溶于酸水及碱水，pH8～9产生沉淀内酯（或内酰胺）结构：类似一般叔胺碱，但在碱水中可以开环形成羧酸盐溶于水，加酸又复原。（三）生物碱的溶解性

四、生物碱的性质生物碱盐一般易溶于水，可溶于醇无机酸盐＞有机酸盐；无机酸盐中含氧酸盐＞卤代酸盐；小分子有机酸盐＞大分子有机酸盐溶解性特殊的化合物吗啡为酸性叔胺碱：难溶于氯仿、乙醚，可溶于水石蒜碱叔胺碱：难溶于有机溶剂，溶于水喜树碱：不溶于一般有机溶剂，而溶于酸性氯仿高石蒜碱的盐酸盐：难溶于水，易溶于氯仿盐酸小檗碱、麻黄碱草酸盐：难溶于水四、生物碱的性质碱性的来源碱性强弱的表示方法四、生物碱的性质（四）生物碱的碱性

产生原因N原子具有孤对电子，能接受质子或给出电子而显碱性理论依据表示方法pKa碱性大小与pKa关系pKa＜2为极弱碱，pKa2～7为弱碱pKa7～11为中强碱，pKa11以上为强碱碱性基团pKa值顺序胍基＞季胺碱＞N-烷杂环＞脂肪胺＞芳香胺≈N-芳杂环＞酰胺≈吡咯（四）生物碱的碱性

1.共轭酸碱概念及强度表示四、生物碱的性质杂化方式电子效应立体因素氢键效应分子内互变异构2.碱性与分子结构的关系四、生物碱的性质（1）杂化方式碱性类型杂化举例脂肪胺脂氮环sp3

11.311.29.5芳杂环sp2

0.45.174.945.14氰基sp－C≡N四、生物碱的性质1）杂化方式2）电子效应连接供电基团则使碱性增强。胺伯胺仲胺叔胺pKa:9.310.610.79.74

2）电子效应氮原子附近若有吸电基团，碱性减弱。

2）电子效应氮原子孤电子对处于P~π共轭体系时，碱性减弱。胡椒碱咖啡因pKa=1.42pKa=1.22酰胺结构二碱性

3.影响碱性强弱的因素（2）电子效应诱导——场效应：碱性降低。甲基苯环2）电子效应氨基其他烷基酰基,双键羟基,醚氧供电子基吸电子基碱性增强碱性减弱四、生物碱的性质苯胺型酰胺型烯胺型N原子上孤对电子形成p-π共轭时，碱性减弱四、生物碱的性质3）电子效应（诱导效应）稀胺型特例：N原子α,β-位有双键可能转化为季铵蛇根碱

（serpentine）pka10.8四、生物碱的性质pka8.2pka5.6pka3.8strychninepseudostrychnineneostrychnineN:处在桥头，为刚性结构，不发生未共用电子对的转移，故不形成季铵碱。四、生物碱的性质3）立体因素3）立体因素如在东莨菪碱中，由于三元氧环的存在，对氮原子上的孤对电子产生显著的立体效应，使N原子不容易给出电子，所以碱性减弱。3）立体因素一般叔胺分子——碱性降低但：苦参碱——使碱性增强。其中一个氮原子处于酰胺态，碱性极弱，而另一个氮原子三个键均在环上，其立体结构易于接受质子，碱性较强。生物碱的共轭酸盐若能生成稳定的分子内氢键（与含氧基团），则碱性增强。和钩藤碱

pka6.32

异和钩藤碱

pka5.20

四、生物碱的性质4）氢键效应4）分子内氢键

若能形成稳定的分子内氢键，可使碱性增强。（指成盐时接受的质子能形成稳定的分子内氢键）5）分子内互变异构异构化蛇根碱5）分子内互变异构异构化醇胺型季胺型小糪碱pKa=11.535）分子内互变异构N原子处在稠环的“桥头”——张力较大新番木鳖碱pKa=3.8阿马林碱pKa=8.155）分子内互变异构互变异构的条件：

①环叔胺分子，氮原子的α、β位有双键；②环叔胺分子，氮原子的α位有-OH；③处于稠环桥头的N，不能异构化。碱性强弱顺序：结构中有-COOH、Ar-OH基团，则为两性生物碱

氨供电碱性↑共轭、诱导吸电碱性↓

生成不溶性盐类:硅钨酸、苦味酸、磷钼酸试剂等生成疏松的配合物:碘-碘化钾试剂生成不溶性加成物：碘化铋钾、碘化汞钾等重金属盐类沉淀试剂（五）生物碱的检识

1.沉淀反应与某些试剂生成难溶于水的复盐或配合物的反应。四、生物碱的性质试剂名称组成

反应特征碘化物复盐类：碘-碘化钾试剂

KI

I2红棕色沉淀碘化汞钾试剂

K2HgI4类白色沉淀碘化铋钾试剂

KBiI4黄至橘红色沉淀重金属盐类：

硅钨酸试剂

SiO2

12WO3

nH2O淡黄或灰白色沉淀

磷钼酸试剂H3PO4

12MO3

2H2O白色或黄褐色沉淀四、生物碱的性质四沉淀反应

反应原理：生成更大多分子复盐和络盐生物碱盐碘化铋钾红棕色沉淀生物碱盐苦味酸黄色沉淀沉淀反应条件（1）通常在酸性水溶液中生物碱成盐状态下进行；（若在碱性条件下则试剂本身将产生沉淀）（2）在稀醇或脂溶性溶液中时，含水量>50%；（当醇含量>50%时可使沉淀溶解）（3）沉淀试剂不易加入多量。（如：过量的碘化汞钾可使产生的沉淀溶解）四沉淀反应四沉淀反应

结果的判断（1）鉴别时每种Alk需采用三种以上沉淀试剂；（沉淀试剂对各种Alk的灵敏度不同）（2）直接对中药酸提液进行沉淀反应，则阳性结果——不能判定Alk的存在阴性结果可判断无Alk存在氨基酸、蛋白质、多糖、鞣质等+沉淀试剂——沉淀试剂名称组成

反应特征大分子酸类：苦味酸试剂

黄色结晶苦酮酸试剂

黄色结晶其它：雷氏铵盐试剂

NH4[Cr(NH3)2(SCN)4]

红色沉淀或结晶四、生物碱的性质1234个别生物碱如麻黄碱、咖啡碱不反应多在酸性溶液中反应，个别在中性条件，如苦味酸。一般三种以上的沉淀试剂均有反应，可判断为阳性。多糖、鞣质等非生物碱也能反应，溶液需净化处理。注意事项：四、生物碱的性质名称组成现象Macquis试剂甲醛-浓硫酸吗啡——紫红色可待因——蓝色Mandelin试剂钒酸铵-浓硫酸吗啡——棕色士的宁——蓝紫色奎宁——淡橙色Frohde试剂钼酸钠-浓硫酸利血平——黄~蓝色小檗碱——棕绿色2.显色反应某些试剂能与一些生物碱反应生成有颜色的溶液。四、生物碱的性质显色反应Labat反应