(经典文档)非酒精性脂肪肝

非酒精性脂肪肝脂肪肝目前已经出现超越病毒性肝病的趋势，是二十一世纪肝病领域面临的新挑战非酒精性脂肪肝对动脉硬化的意义强于对肝硬化的意义非酒精性脂肪肝已成为消化、内分泌、营养、心血管等多学科共同关注的焦点非酒精性脂肪肝并非良性病变！脂肪肝病情严重程度被忽视方法：420例社区确诊的脂肪肝平均随访5年，累计3192人年，其中男性231例，入选时平均49岁，8例有肝硬化。结果：新发13例肝硬化，13例肝病并发症，1例肝移植；91例糖尿病、96例血脂紊乱、94例高血压。53例（12.6%）死亡，其中恶性肿瘤15例，冠心病13例，肝病7例，感染6例，COPD2例，充血性心衰2例，肺栓塞、脑卒中、动脉夹层血肿各1例。SFL和NASH代表不同的临床背景和自然转归132NAFLD随访9年，观察肝硬化发生率、死亡率和肝脏相关疾病死亡率。SFL和NASH总的死亡（P>0.05）；肝脏相关死亡率，SFL（2％）<NASH（10％）.SFL肝硬化发生率（4％）<NASH（22％），P<0.01.肝外恶性肿瘤、心血管疾病和终末期肝病是三大主要死因.MatteoniCA.Gastroenterology1999;116:1413-19.非酒精性脂肪肝临床死因排序第一：肝外恶性肿瘤死亡第二：冠心病第三：肝病内容提要概念流行病学非良性疾病病理生理机制诊断与治疗病例分享8概念介绍脂肪沉积肝组织超过30%病理面积FLD（fatliverdisease）常规影像提示脂肪肝：>33%脂肪沉积+炎症损伤G2以上=脂肪性肝炎（Nash）脂肪性肝硬化：临床诊断为主。9概念介绍单纯脂肪肝：肝脏炎症级别未达到2级水平脂肪性肝炎：肝组织活检炎症水平2级以上(Nash)脂肪性肝硬化：脂肪肝疾病史，组织学或影像学发现肝硬化证据，除外其他原因酒精性脂肪肝AFLD非酒精性脂肪肝NAFLD10酒精性脂肪性肝病(AFLD)非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)其他已知病因的脂肪性肝病(NAFLD)脂肪性肝病(FattyLiverDisease,FLD)流行病学12

美国慢性肝病原因分类1.HildenMetal.ScandJGastroenterol.1977;12:593-597.2.GroundKEU.AviatSpacEnvironMed.1982;53;14-18.3.AlterMFetal.NEnglJMed.1999;341:556-562.4.VenkataramaniAetal.In:MaddreyWC,FeldmanM,eds.AtlasoftheLiver.Philadelphia:CurrentMedicine;1999:9.0.5.Adaptedfrom/new/press/01/09-25.htm.Accessed11/01/02.6.McQuillanGMetal.AmJPublicHealth1999;89:14-18.NonalcoholicFattyLiverDisorderNonalcoholicsteatohepatitisChronicHepatitisCAlcoholicLiverDiseaseHemochromatosisChronicHepatitisB1234560510152025PercentofPopulation非酒精性脂肪肝与相关综合征以2839名2型糖尿病病人为对象的超声波研究TargherDay等DiabetesCare2007正常人肥胖代谢综合征高血压糖尿病向心性肥胖（55-90％）2型糖尿病（30-50％）胰岛素抵抗（～100％）高甘油三酯血症（50-70％）高血压（30－65％）14NASH肝硬化：肝脏相关死亡的几率有多高？在平均7年中为22％（Hui2003）n=23死亡率与HCV相似（Hui2003）总死亡率在10年中为84％EASL，20075例肝脏相关死亡5例存在基线心血管/脑病但46例HCV中8人发展为HCC15“静态性NAFLD”的临床-组织学研究(Sorrentino,2004)80例符合下列4个标准纳入临床-病理研究

MS（代谢综合征）表现BMI>35至少15年ALT，AST，GGT正常无饮酒，无其它肝病史“临床静态性NAFLD”：占98%结果：“静态性NASH”占72.5%，有2个突出的非炎性改变，气球样变及核糖原化“静态性NASH”者中，32.5%有明显纤维化，10%有肝硬化16前瞻研究NASH的纤维化进展（Fassio,2004）初次肝活检后：4.3年（3-14.3年）有31.8%的NASH呈纤维化进展纤维化的进展速率0.059纤维化单位/年，约相当于慢性HCV感染进展速率（0.12单位/年）的一半，但严重者可达0.28单位/年病理生理机制18细胞因子（TNF-α)NAFLD的发病机制四步骤学说192DM高血压高脂血症肥胖脂肪肝高尿酸血症

代谢综合症与脂肪肝的关系20内皮功能不良脂肪肝

血脂紊乱高尿酸血症肥胖2型糖尿病高血压

全身动脉硬化动脉硬化并发症：冠心病脑卒中肾病（糖尿病肾病）血管病变痛风肿瘤代谢综合症疾病谱演变高居疾病死亡首位21脂肪肝脂肪性肝炎

肝硬化

肝病残疾和死亡<1%纤维化50%15%~30%30%~40%

PatrickL.AlternMedRev,2002,7:276-291FanJG,etal.JGH,2007;22:794-800.50%10%-40%

NAFLD的临床特征代谢综合征

T2DM心脑血管卒中肝外恶性肿瘤

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肥胖症50%50%10%-40%

50%15%~30%50%10%-40%50%22胰岛素抵抗（IR）与NAFLDIR：是一种对胰岛素反应障碍的状态IR是NAFLD的普遍现象，参与多重打击，也是代谢综合征发生的病理生理基础并非所有的肝脂变与IR相关，如：FHBL、HCV等的IR发生率较NAFLD为低IR：HOMA-IR指数＝空腹胰岛素×空腹血糖/22.5,HOMA值＞2胰岛素敏感指数(ISI)=10000/[(空腹血糖×空腹胰岛素)×(OGTT平均血糖×平均胰岛素)]的平方根,ISI值＜623FLD的IR与糖脂代谢及内皮功能失调胰岛素是能量稳态、糖脂代谢及血管内皮功能的调节激素IR与能量稳态IR为食物利用受限/能量需要↑时利于存活的能量节俭机制IR使脂肪作为能量储存，减少能量消耗多吃少动，内脏型肥胖是引起IR最重要环境因素FLD的IR与糖脂代谢及内皮功能失调基本的代谢缺陷及血管内皮功能失调脂解↑：肝内脂肪62-82%来自AT释入血浆FFA葡萄糖清除↓:葡萄糖利用较正常人减少50%，类似于控制良好的T2DM反应性高胰岛素血症内皮功能不全，血管舒张功能受损25NAFLD患者肝内脂肪酸蓄积的来源

DonnellyKLJCI2005肝脏内的甘油三酯60％来自血清未酰化脂肪酸(自体释放入血)26％来自重新合成15％来自膳食外周脂肪酸和脂肪重新合成增加都会导致NAFLD病人肝脏脂肪堆积26NAFLD对伴随的其他肝病所起的影响作用

影响抗病毒治疗的疗效肥胖对抗HCV的影响干扰素对肝脏脂变的影响线粒体功能不全与CYP2E1活性改变对药物代谢的影响27NAFLD对伴随的其他肝病所起的影响作用

NAFLD对其他肝病的发病及进展所起的辅因子作用遗传易感性慢性氧应激↑凋亡敏感性↑对细胞损伤反应失调纤维化、肝细胞再生及生物潜能的肝干细胞改变代谢综合征组分的影响28NAFLD的循环功能不全大多数NAFLD表现内皮功能不全（一种全身性改变），血管异常类似于MS患者，内皮功能不全是血管疾病的早期改变。血流介导致血管舒张下降（flow-mediatedvasodilation，FMV)，NASH尤为明显。颈动脉内-中膜（IMT)增厚（脂肪/纤维脂肪浸润），IMT≥1.1mm者与冠心病关系密切。NAFLD/NASH的10年预测心血管事件危险性升高Willanova2005,Mcpherson2005,Targlor2005,Musso2005,Anania2005,Ekura2006NAFLD的循环功能不全FMV下降/IMT升高与肝纤维化的程度密切相关NAFLD与动脉硬化形成的关系超过其与MS表型的相互关系NAFLD/NASH的心血管疾病的危险性可先于肝衰竭之前,NASH伴心血管疾病的死亡率较NASH引起的代偿性肝硬化的死亡率为高临床表现32代谢综合征的临床表现肥胖/腹型肥胖糖耐量损害/T2DM高血压血脂异常：TG↑、APOB↑、LDL↑、HDL↓微量白蛋白尿高尿酸血症/痛风慢性炎症标志物↑：CRP、促炎症细胞因子（IL-1、TNFα等）交感神经活性↑：心率可变性↓纤溶和凝血病变低心脏-呼吸适应性NAFLD/NASH多囊卵巢综合征33Fatabdominalcutaneous就MS综合症危险性而言，脂肪分布较BMI更重要34400名非酒精性脂肪肝病人（NAFLD）的症状和体征

Ramesh&Sanyal2005单纯脂肪肝非酒精性脂肪性肝炎无症状6055疲劳3045右上腹痛3032肝区症状2228肥胖6560高血压6065糖尿病4550血脂障碍6569诊断我们根深蒂固的以病毒性肝病基础建立的肝病诊断体系不适用于脂肪肝！36NAFLD实验室检查

（1）：肝功能检查转氨酶（ALT/AST）病情严重程度无关肝功能异常和正常病人中B超检查发现的NAFLD患病率无差别（25％vs20%）肝功能正常和异常的NAFLD病人中组织学病变严重程度无差别碱性磷酸酶/GGT37ALT在脂肪性肝病中的诊断意义有限美国NHANES-III：15676人调查，69％的转氨酶增高不能归因于ALD、病毒性肝炎、血色病、药物性肝损，认为主要与NAFLD及MS有关40－90％的无症状性转氨酶增高最终诊为NASH80％NAFLD转氨酶正常，单纯性FL也可出现转氨酶增高NASH约40－50％ALT增高通常小于3ULN，但其水平与疾病严重程度无关38GGT的诊断意义GGT为膜结合酶，来自肝、肾、胰管和胰腺泡细胞、肠、前列腺，半衰期10天；ALD/NAFLD半衰期延至28天GGT增高与肝细胞损伤及修复相关，饮酒可直接诱导GGT增高，但不能区分酗酒的情况GGT持续增高为IR的独立危险因素，是肥胖NAFLD/HCV相关脂肪变的有价值参考指标GGT增高与高TG血症、DM的存在相关GGT/ALT大于1，可反映NASH的进展脂肪肝患者无原因GGT下降，提示脂肪肝病情恶化。39CRP诊断意义是分子量115－140×103的血清β球蛋白，是体内最敏感的急性期反应蛋白之一，正常血中浓度低于5mg/L,组织损伤6－8小时血浓度升高10－100倍以上CRP对炎症和组织损伤的反应反映了细胞因子信号的放大作用，与IL-1、IL-6及TNFα有关IR、动脉硬化为亚临床慢性炎症状态，CRP增高是独立危险因子，是较长期（可达6年以上）的评估指标由于减肥、体力活动、饮食改善时CRP常明显下降，故CRP是基础治疗的有效监测指标40影像学评估（1）非创伤性检查，便于动态随访观察脂肪的分布，脂肪肝的程度，显性肝硬化腹型肥胖腹腔内脂肪面积≧100cm2内脏脂肪面积/皮下脂肪面积比（V/S）﹥4超声对脂肪肝轻、中、重的评估与CT肝/脾比值（﹤1,﹤0.7-0.5,﹤0.5）的评估可不相一致，敏感性超声≈CT，影像与组织学无相关性。肝表面、肝边缘、脾面积改变有助于动态观察肝纤维化进展不能区分单纯性脂肪肝与NASH，且糖原积聚、水肿、炎症可影响脂肪肝影像学表现影像学家观察结果不一致性41影像学评估（2）超声、CT和常规MRI仅在脂肪变性>33%时敏感超声CT敏感性：60－100％阳性预测值：62％敏感性：93％阳性预测值：76％Saadeh2002Ruhl2004Saadeh2002Browning200442肝活检的指征无症状性可疑NASH，尤为年龄>45岁，合并内脏型肥胖、II型糖尿病、血清TG和ALT长期反复增高，AST/ALT>1者戒酒后不能解释的临床或生化异常表现者肥胖减少原有体重10%后肝酶学异常仍持续存在者经相关治疗半年以上，生化/影像学检查初期反应甚至恶化者灶性脂肪肝探明某些少见疾病，如血色病、wilson疾病伴同相关肝脏疾病（如慢性丙型肝炎、药物性肝病、自身免疫性肝病等）或疑多病因引起者肝活检的费用与风险的评估43肝活检诊断区别NAFLD—NASH有相关的临床/实验室特征影像学提示“脂肪肝”排除其它疾病有其它/叠加诊断需要排除影像学检查发现不能解释的肝肿大且/或肝功能异常ANA/SMA阳性高铁蛋白怀疑药物引起的肝损“典型的”病人不需要存在以下情况时需要有相关的临床/实验室特征影像学提示“脂肪肝”排除其它疾病有相关的临床/实验室特征影像学提示“脂肪肝”排除其它疾病44NASH目前治疗策略的理论基础

胰岛素抵抗(IR)与NASH的进展密切相关，是目前治疗的主要靶向针对胰岛素抵抗治疗的一般病理生理目标应包括减少外周脂解减少禁食后的胰岛素水平减少TNF并增加脂联素水平减少氧应激。针对氧应激治疗的直接目标维持肝内潜在的生理氧化还原作用降低炎症和凋亡前通路的活性45对NAFLD诊治存在的误区（1）仅限于内分泌/营养专业领域范畴诊治约20%NAFLD病因不明至少1/4NAFLD伴发其他肝病约1/3NAFLD并不肥胖糖尿病发生NAFLD危险性随病程延长增加，随访5年内约36%，但超过10年增加2倍，因未能及时就诊肝科常误诊（Gastroenterology2004）把NAFLD仍视为良性非进展性疾病对血清转氨酶水平的错误评估单纯性FL也可出现ALT升高NASH患者约40-50%可ALT升高，但其水平不能评估疾病严重程度过分依赖影象评估：局限性、评估标准、影象学家队伍一味强调肝活检的作用（EASL2007）46对NAFLD诊治存在的误区（2）错认为只有排除诊断后才能确诊习于沿用慢性病毒性肝炎的肝功能检查，忽视代谢、氧应激及心血管危险因素等相关检查偏废或无法坚持基础治疗缺乏对药物干预合适指征、疗程（通常>3月）、安全性及针对性评估指标选择的认识忽视医患关系、患者自我验效、长期（20-30年）随访依从性必要性的认识Angulo2006，Farrell2005，Ratziu2006，EASL200747

多烯磷脂酰胆碱(易善复)对酒精性肝病患者有防止组织学恶化的趋势多烯磷脂酰胆碱(易善复)等药物有不同程度的抗氧化、抗炎、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用可改善肝脏生化学指标NASH和病程呈慢性进展性经过者，可采用针对肝病的药物辅助治疗，以抗氧化、抗炎、抗纤维化，可依药物性能以及疾病活动度和病期合理选用多烯磷脂酰胆碱(易善复)等（非）酒精性肝病诊疗指南,中华肝脏病杂志，中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组2006，3脂肪肝治疗指南推荐48易善复–多烯磷脂酰胆碱的治疗意义生理性磷脂：补充外源性磷脂，富含多不饱和脂肪酸降低ROS，改善脂质过氧化（与第二次打击有关）抑制肝纤维化进展刺激胶原酶产生抑制肝星状细胞活化减少过氧化物的产生保护细胞膜：膜稳定剂、膜流动剂肝脏靶向性：肝脏浓度高改善脂质代谢有效治疗酒精和非酒精性脂肪性肝病（II-I级）安全性良好经典的多功能保肝药，临床应用已50余年E.KuntzH.-D.KuntzHepatology2ndEdition2005;865-86649多烯磷脂酰胆碱的作用机理改善和调节肝细胞内的脂质代谢保护和稳定肝细胞膜修复受损的细胞膜和细胞器生物膜延缓肝纤维化进程修复血管内皮细胞膜损伤？氧化应激和脂质过氧化是NAFLD致病机制！发生在哪里呢？发生在线粒体！ya氧化应激失平衡所在部位线粒体是细胞生命活动的控制中心氧化磷酸化中心

细胞凋亡调控中心

细胞呼吸链中心线粒体IR状况下氧应激介导的损害ROS脂质过氧化物生物分子活性氧化分子醛付产物（MDA、HNE）生物活性相对非特异性较特异性半衰期10-9（OH•）~10秒较长弥散能力差，就近作用较强，弥散至细胞内外作用主要靶位线粒体生物膜对VLDL分泌影响间接直接对中性粒细胞趋化间接直接氧应激介导的膜损伤（全身损伤）

对细胞成分和生物膜起直接损害作用OH主要与细胞脂质、蛋白质、DNA起反应，O2-和H2O2主要与细胞蛋白质起反应线粒体膜通透性转变（MPT）；分子量1.5KD的溶质分子自由通透

大分子积聚引起的细胞肿胀,渗透性及酶活性改变(Monte,2005)脂质过氧化物(LPO);丙二醛(HAD)和壬烯(MHE)诱致坏死、炎症、纤维化细胞内信号途径及基因表达的改变细胞内Ca2+、蛋白激酶、转录因子、凋亡信号、巯基改变等细胞间信号分子改变内毒素（LPS）、NF-KB、细胞因子、化学因子、黏附因子、Fas/Fas配体等、TNFα及其受体（TNF-RI）在促炎症和细胞毒起关键作用抗氧化能力↓细胞膜结构和功能维持细胞的结构完整，保护细胞内成分细胞内外选择性物质运输的通道和桥梁细胞抗原-抗体特异性识别的物质基础和位置细胞表面绒毛、纤毛、鞭毛的着生位点

膜的流动性功能无处不在肝细胞膜损伤导致细胞功能受损过多的自由基与细胞膜上的不饱和脂肪酸、蛋白质分子结合细胞膜损害细胞功能受损体内氧化还原平衡被破坏－氧化/应激自由基GSH等抗氧化剂肝功能损伤对有害物质的耐受性下降解毒功能受损膜结合的酶(脂代谢酶和解毒酶)活性下降代谢功能受损肝细胞中ALT/AST溢出ALTAST胞膜破裂磷脂丢失,脂质双层结构破坏血液中ALT/AST升高肝细胞膜结构破坏与肝功能损伤易善复有效修复肝细胞膜易善复对已破坏的肝细胞膜进行生理性修复，使细胞膜的流动性增加，导致肝功能和酶活力由损伤回复正常11刘梅等.肝脏.2006;11:43-5人体必需的磷脂,

肝细胞膜、细胞器膜的基本构架

易善复(多烯磷脂酰胆碱PPC)LieberCS,etal.Alcohol2004;34:9－19易善复进入肝脏,补充丢失的磷脂易善复—胆碱和甲基的供体多烯磷脂酰胆碱3个CH3改善细胞膜的流动性促进脂肪、胆固醇代谢保证信息传递体内转甲基代谢胆碱膜磷脂的甲基化维持Na+－K+－ATP酶活性易善复修复肝生物膜，有效恢复肝功能药物、病毒、酒精等损伤因子以及其他危险因素（高脂饮食、糖代谢紊乱）引起的肝细胞脂肪变性是导致肝损害的主要原因肝损伤表现为肝细胞膜的损伤，膜磷脂丢失易善复人体必需磷脂，肝细胞膜、亚细胞膜的基本骨架修复肝细胞膜，重建肝细胞膜结构从根本上遏制ALT/AST溢出，降低血清ALT/AST不反弹有效促进肝功能恢复

-恢复肝细胞内酶的活性，改善代谢功能

-加强肝细胞对有害物质的耐受性

-提高解毒功能修复生物膜可以是治疗氧化应激损伤的一种方式1234修复生物膜拮抗氧应激/脂质过氧化抗炎、抗凋亡抗纤维化68易善复有效治疗NAFLD，改善脂质代谢

申泽.中华现代临床医学杂志.2007;5(8):693-4*p<0.01*治疗前后甘油三酯的比较甘油三酯水平（mmol/L）2.562.531.532.100.00.51.01.52.02.53.0易善复组对照组治疗前治疗结束后020406080100易善复组对照组有效率（%）*91.068.0两组疗效比较易善复对非酒精性脂肪肝治疗有效率高达91%，有效改善甘油三酯水平易善复比其它保肝药品更适用于脂肪肝患者治疗组：100例给予易善复15ml静脉滴注/日x4周，后为口服每次456mgx3次/日x4周；对照组：100例给予甘利欣60ml静脉滴注/日x4周，后为口服每次150mgx3次/日x4周病例介绍：病例1男性，汉族，51岁，以不明原因谷丙转氨酶持续升高10年为主诉收住一附院肝病科。无自觉症状。无任何阳性体征。ALT：80~160IU/L,GGT:34IU/L,血糖及糖耐量正常，不伴肥胖。病毒、酒精、药物、自身免疫性、血管、遗传性全部阴性家族史：父亲一直转氨酶升高十余年，62岁时肺癌，住院化疗时发现肝硬化，因肝硬化而中断化疗。

HBV\HCV免疫组化胶原染色脂肪肝病例1肝组织学示脂肪性肝炎：G2S1易善复针剂6支/天，+超氧治疗10次序贯易善复胶囊3月，转氨酶无下降，