原料药生产质量管理培训

产品研发与生产质量管理

刘代民2013年04月学习安排第一讲关于产品质量的话题第二讲产品研发与质量控制第三讲生产过程的质量管理第四讲风险管理简述及其应用第一讲关于产品质量的话题一、产品质量的定义二、产品质量的发展三、质量管理的八项基本原则四、产品设计与产品质量五、产品生命周期一、产品质量的定义商品：符合预定用途，让用户安全、放心的使用。市场：产品品质符合法规要求，品质持续稳定且受控。市场维护：产品的可追溯和可持续完善。GMP2010宗旨：最大限度地降低药品生产过程中的污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。二、产品质量的发展质量检验阶段：“质量是检测出来的”统计质量管理阶段：“质量是生产出来的”全面质量管理阶段：“质量是设计出来的”朱兰（J.M.Juran）——螺旋模式核心：风险评价系统的引入，如“5W1H”三、质量管理的八项基本原则以顾客为关注焦点——了解需求领导作用——统一目标，提供条件全员参与——核心过程方法——贯穿始终管理的系统方法——形成系统持续改进——螺旋上升基于事实的决策方法——以事实为依据与供方互利的关系——供应商的管理四、产品设计与产品质量可持续模式市场目标改进机制市场反馈生产过程控制产品设计可持续模式五、产品生命周期生命周期（productlifecycle）,简称PLC

定义：一种产品从设计之初，包括原料采集、原料制备、产品制造和加工、包装、运输、分销，消费者使用、信息反馈和产品持续改进等，直至产品退出市场等环节组成的整个过程的生命链。（见下图α点为盈亏分界点。）五、产品生命周期（续）个人理解：从原料的原料到产品消亡。

“产品生命周期”中涉及的所有环节都有可能影响产品质量。

第二讲产品研发与质量控制一、工艺生命周期二、工艺从小试研发到放大的几个问题三、杂质研究与标准四、工艺验证五、工艺改进一、工艺生命周期一、工艺生命周期（续）法律法规的要求：已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）变更是工艺研究的永恒主题一、工艺生命周期（续）工艺变更的必然性获取目标化合物是制备工艺研究的首要目标，实现工业化生产是研究的终点目的围绕质量和成本，不断优化工艺路线中试放大研究，保证工业化生产工艺的可行、可控和合理通过对工艺数据的积累和分析，建立产品质量的过程控制体系产品自身要求的提高和变迁外部环境要求的不断提高一、工艺生命周期（续）工艺变更的目的保证产品质量:围绕质量，工艺不断优化调整。扩大再生产:设备调整，工艺条件变化。商业利润：降低成本，提高收率，增加利润，提高产品竞争力。国家政策：环保和劳保。专利保护：避免专利侵权，申报专利保护工艺路线。一、工艺生命周期（续）

工艺研究是贯穿整个产品生命周期，研发人员在产品研发过程中很容易忽视产品放大生产时与生产管理各个环节的整体关联性。这里要重点说明的就是：质量源于设计过程决定质量检验揭示品质二、工艺从小试研发到放大的几个问题二、工艺从小试研发到放大的几个问题（续）溶剂杂质谱溶剂残留晶型三、杂质研究与标准（一）杂质的分类有机杂质：工艺引入，降解产物、已知或未知，挥发或不挥发——通常定义为有关物质无机杂质：反应试剂、配位体、催化剂、重金属、一般性氯化物、硫酸盐、磷酸盐等。残留溶剂：一般指有机残留，而且是分子量较小的。三、杂质研究与标准（续）（二）杂质的来源化学结构分类：如甾体、生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物…工艺过程：合成中未反应完全的反应物及试剂、中间体、副产物等降解产物：已知、未知的反应物/试剂混入：残留金属、有机物等三、杂质研究与标准（续）（三）杂质就是产品质量的影响物质无关物质-能否确认？有害物质-能否限定？可控指标的确认——质量标准的建立

如：对杂质安全性认识及其检测方法的灵敏程度某些杂质限度的确定缺乏药理毒理数据支持？在这种情况下，如何能让质控标准保证产品的有效/安全？三、杂质研究与标准（续）（四）质量标准的建立不是仅仅建立技术指标四、工艺改进（一）优良的工艺可行性－采用申报的工艺路线是否能够制备出目标化合物。可控性－重现性要好，要能保证不同批次之间产品质量的一致性，并符合质量标准的要求。合理性－工业化的可行性，工艺路线对原材料、设备、反应条件等的要求；溶剂、试剂选用：优选低毒性;环境保护和劳动保护;成本核算。四、工艺改进（续）（二）工艺变更研究存在的主要问题1）提供的信息不全面

起始原料、关键中间体或试剂的内控标准2）没有提供或不全面

特别对于一步成盐的工艺变更，由于起始原料对终产品质量影响较大，因此应根据起始原料的制备工艺路线提供其详细的内控标准，以及变更后原料药的杂质状况、结构和含量的信息…四、工艺改进（续）3）关注重点的错位

对原料药的制备工艺进行了重大的技术革新和技术创造创造，重视收率的提高、成本的降低，忽视对产品的质量变化进行研究,对工艺变更研究重视程度不够。4）研究工作不全面没有根据药物的规律进行药物的质量研究，注重对变更后原料药的结构和含量进行研究，缺少对起始原料、试剂进行全面的质量分析四、工艺改进（续）4)工艺研究与质量研究脱节忽视药物研发和生产的系统性和各环节的整体关联性质量源于设计过程决定质量检验揭示品质四、工艺改进（续）（三）总体思路结构不能改变质量不能降低稳定性不能降低五、工艺验证第三讲生产过程的质量管理一、人、机、物、法、环二、生产管理人——机构与人员组织机构图：与生产相适应独立的QA、QC：质量保证与质量控制确定的岗位职责：知道要做什么必要的上岗前培训和继续培训：具备对应技能人员职责：不得遗漏、交叉应有说明，每个人职责不应过多。关键人员：企业、生产管理、质量管理负责人，QP。（在职）人的影响因素：人是最不稳定的因素——培训和监督是不可避免的。机——设备URS——适应性（如设计、安装、润滑、清洁、消毒等），验证的起点。文件：管理文件、操作文件。维护和维修：预防性维护计划。使用和清洁：按规定使用（参数范围、标识等），按要求清洁。校准：一般指衡器、量具、仪器仪表等用于记录和控制的设备。制药用水：设备因素大于物料因素，适应性，连续性。设备的影响因素：硬件影响——从设计之初至设备更替，保持设备状态是根本。物——物料与产品物料管理文件：避免污染、交叉污染、混淆和差错。原辅料：合理验收和贮存，确保使用的准确性中间产品和待包装产品：准确标识和合理贮存包装材料：内包材与印刷包装材料管理和控制要求等同原辅料成品：成品放行前应待验与入库贮存符合注册标准要求特殊管理的物料和产品：麻、精、毒、放、燃、爆等其他：不合格的物料、中间产品、待包品、成品等的回收和使用。物料的影响因素：直接影响因素——物料的差错是不可逆的，因此物料和产品的