ICU内感染与抗菌药物治疗

ICU内感染与抗菌药物治疗InfectionsandChemotherapyinICU一、现代感染与危重病㈠现代感染与危重病的关系⒈危重病人易感染ICU内感染患者约占30～40%ICU内院内感染率约20～30%机械通气患者中肺部感染率可能>50%⒉感染导致危重病Infection→Sepsis→MODS⒊感染阻滞了危重病医学的发展增加医疗费用约1万元/例延长住院日10天/例直接和间接（经MOF）导致死亡㈡现代感染的一般特点

⒈现代感染的趋势人体各部位存在大量的微生物，如皮肤、口腔、咽喉部、阴道、结肠等。这些微生物主要是细菌，也可以是真菌、原虫、病毒，它们在宿主细胞上定居、生长、繁殖的现象称为定植。定植的细菌称为“正常菌群”。正常菌群对保持人体生态平衡和内环境稳定有重要作用。

可以参加物质代谢、营养转化和合成、胆汁和胆固醇代谢、激素转化等；

正常菌群可构成防止外来细菌入侵的生物屏障；

可作为一种抗原刺激宿主产生抗体，增加免疫功能；

对宿主的新陈代谢、营养作用和消化吸收都有积极的作用；并可使某些致癌物转化为非致癌物质。

人体不同部位的正常菌群

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部位主要微生物

——————————————————————————————————皮肤葡萄球菌绿脓杆菌青霉菌属八叠球菌

JK群棒状杆菌厌氧革兰氏阳性球菌等。

口腔表皮葡萄球菌α溶血或不溶血链球菌肺炎球菌

肠球菌属奈瑟球菌属卡他莫拉菌属大肠杆菌

嗜血杆菌乳杆菌类白喉杆菌真杆菌属类杆菌属

梭杆菌属白念珠菌等。

鼻咽腔葡萄球菌属α型和β型溶血链球菌肺炎球菌

奈瑟球菌属嗜血杆菌大肠杆菌变形杆菌属

厌氧球菌白念珠菌等。

——————————————————————————————————————————人体不同部位的正常菌群————————————————————————————————部位主要微生物———————————————————————————————

眼结膜表皮葡萄球菌JK群棒状杆菌丙酸杆菌属等。

肠道（空肠末端大肠杆菌产气杆菌变形杆菌属绿脓杆菌回肠结肠）葡萄球菌八叠球菌肠球菌属产气荚膜杆菌类杆菌属双歧杆菌真杆菌属梭杆菌属消化球菌消化链球菌白色念珠菌艾柯病毒腺病毒等。

前尿道表皮葡萄球菌JK群棒状杆菌非致病抗酸杆菌肠球菌属

阴道乳杆菌JK群棒状杆菌大肠杆菌类杆菌属肠球菌属奈瑟球菌属厌氧球菌等———————————————————————————————————临床常见致病细菌包括：革兰氏阳性需氧球菌如金葡菌、表皮葡萄球菌、α溶血性链球菌、β溶血性链球菌、非溶血性链球菌、肺炎球菌和肠球菌等。

革兰氏阴性需氧球菌如脑膜炎球菌、淋球菌、卡他莫拉菌等。

革兰氏阴性需氧杆菌有不动杆菌属、假单胞菌属、粪产碱杆菌、布鲁菌属、百日咳菌属、军团菌属等。革兰氏阴性兼厌氧菌如肠杆菌科细菌、流感杆菌等。

厌氧球菌有消化球菌、消化链球菌和费氏球菌。

革兰氏阴性厌氧菌主要有脆弱类杆菌和核酸杆菌。

其它致病微生物还有白喉杆菌、结核杆菌、放线菌属、奴卡菌属、立克次体、支原体属、衣原体属、各种病毒、原虫等。⒉病原微生物的变迁⑴种类的变迁G+↓、G-↑、Staphylococcus

spp.先↓后↑Fungus↑Mycobacteriumtuberculosis曾↓又↑Virus、Protozoon↑⑵耐药性变迁多数病原菌有耐药性一种病原菌对多种抗菌药物耐药几乎每种抗生素均有耐药菌㈡现代感染的一般特点⒊现代感染的病原学诊断⑴正确采集标本的重要性⑵常用检验方法的局限性⑶药敏试验结果的意义敏感：是指普通剂量下抗菌药物达到的血药浓度>MIC的5倍，用药物的常用量治疗有效。中度敏感：是指普通剂量下抗菌药物达到的血药浓度相当于或略高于MIC，仅在大剂量给药，或对处于药物浓缩部位的感染才有效。耐药：是指抗菌药物一般可达到的全身浓度低于MIC，或者细菌能灭活抗菌药物。㈢ICU内感染的特点⒈流行病学特点⑴传染源⑵病原体⑶传播途径⑷易感人群

㈢ICU内感染的特点⒉易感因素⑴呼吸系易感因素⑵泌尿系易感因素⑶胃肠道易感因素⑷皮肤易感因素㈢ICU内感染的特点⒊危重病人感染的好发部位和主要病原体G-bPseudomonasaeruginosa

Acinetobacteranitratus

Enterobacteriaceae

K.pneumoniae,

E.coli,Citrabacterspp.

E.cloacae,S.marcescens,Proteusspp.

Xanthomonas

FlavobacteriumG+

Sta.aureusAnaerobe

C.albicans

M.tuberculosis

Mycoplasmapneumoniae⑴肺部㈢ICU内感染的特点⑵血液Sta.Aureus,Sta.EpidermidisCandidaCMV⑶消化EnterobacteriaceaeEnterobacteriaceaeHBV,HCV⑷泌尿系⑸皮肤与伤口

S.aureus,S.epidermidisPseudomonasEnterobacteriaceae⒊危重病人感染的好发部位和主要病原体

㈢ICU内感染的特点⒋ICU内感染的控制⑴管理⑵设施⑶抓主要环节手卫生日常清洁和消毒合理使用抗生素㈢ICU内感染的特点⒌危重病人感染的临床特点⑴起病隐匿⑵发展迅速⑶症状多样⑷局部表现不典型⑸与危重病本身难鉴别㈢ICU内感染的特点⒍危重病人感染的综合治疗⑴尽可能早期彻底清除感染灶⑵尽可能充分引流化脓性病灶⑶撤除已经感染的导管⑷投用有效的抗菌药物⑸加强营养支持⑹保护全身重要器官功能⑺免疫疗法⑻高压氧治疗二、抗菌药物治疗

㈠前言⒈概念⒉合理使用抗菌药物的重要意义⑴历史、成就与现状⑵滥用抗菌药物造成的问题导致大量耐药菌株的出现，成为人类面临的新的挑战导致菌群失调，引起二重感染抗菌药物“药到病除”的假象，导致治疗失败和医院内感染流行

㈡抗菌疗法的原则⒈适应证根据临床和病原学两方面诊断，满足以下三个条件时方可实施治疗：⑴患者有感染，其感染对抗菌药物敏感（体外试验）；⑵实验证明这些微生物在体内使用抗菌药物时也常有效；⑶根据经验该感染不能自行缓解者。

㈡抗菌疗法的原则⒉抗菌药物、病原体和宿主之间的关系抗菌药物病原体宿主治疗作用不良反应感染免疫反应耐药性药物代谢

㈡抗菌疗法的原则⒊合理应用抗菌药物的一般原则⑴有效⑵个体化⑶减少不良反应⑷减少耐药性⑸经济㈡抗菌疗法的原则⒋抗菌药物的联合应用混合感染，单一药物抗菌谱不能包括危及生命的感染，病原体明确前的初始治疗某些重症感染，需增强作用，减少不良反应免疫缺陷的感染患者需长期治疗时，为减少耐药性的产生⑴适应证㈡抗菌疗法的原则累加作用协同作用无关作用拮抗作用⑵效应㈡抗菌疗法的原则⑶注意事项联用的药物各自均应有针对性强调联用适应证，避免盲目应用协同组合避免拮抗联合避免有相同毒性的药物联合避免多种抗菌药物盲目联合注意抗菌作用的平衡，防止菌群交替

㈡抗菌疗法的原则⒌抗菌药物的预防性应用危重病人预防性用药指征也应从严掌握。预防性用药也须有针对性。消化道选择性去污染（SDD）的临床实效也有待进一步评价。⒍抗菌药物的手术前用药。⒎抗菌药物的局部应用。根据感染和肾衰的程度、药物毒性和药代动力学特点等定剂量每隔3～4个半衰期给重复剂量，基本可避免蓄积除粒细胞缺乏症患者外，血药浓度无须超过MIC的2～4倍㈢抗菌药物在危重病中的应用⒈肾功能不全时抗菌药物的使用⑴原则㈢抗菌药物在危重病中的应用⑵剂量调整①禁用②需大幅度减量③中等程度减量④基本不需减量⑶调整方法⑷血透和腹透对抗菌药物的影响延长给药间隔减少单次剂量

㈢抗菌药物在危重病中的应用⒉肝功能减退时抗菌药物的应用⑴无影响⑵影响但无害⑶需减量使用⑷禁用

㈢抗菌药物在危重病中的应用⒊中枢神经系统感染时抗菌药物的选择主要应考虑到药物血脑屏障的能力⒋老年人抗菌药物使用的注意事项⑴易发生毒副反应⑵宜以内生肌酐清除率作个体化用药的依据⑶宜选用杀菌剂

㈣抗菌药物的作用机制抗菌药物依据作用靶位的不同可分为：

1）干扰细菌细胞壁的合成，使细菌不能生长。

2）损伤细菌的细胞膜，破坏其屏障作用。

3）影响细菌细胞的蛋白质合成，使细菌丧失生长繁殖的基础。

4）影响核酸代谢，阻碍遗传物质的复制。

抗菌药物的主要作用部位

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细胞壁合成细胞膜通透性细菌蛋白质合成核酸合成叶酸合成

—————————————————————————————————ß内酰胺类多粘菌素B四环素利福霉素类磺胺类

万古霉素两性霉素B氯霉素灰黄霉素甲氧卞啶

磷霉素制霉菌素大环内酯类喹诺酮类

环丝氨酸吡咯类林可霉素类甲硝唑

酮康唑氨基糖苷类呋喃类

咪康唑夫西地酸新生霉素

杆菌肽莫比罗星香豆霉素

———————————————————————————（五）细菌的耐药性细菌的耐药性目前受到广泛的关注，细菌耐药的能力表现在以下几个方面：

1.细菌的细胞壁或细胞膜通透性发生改变，抗生素无法进入细菌内达到作用靶位而发挥作用。

2.靶位本身的结构改变，使得抗生素无法与之结合，从而使抗生素无法起效。

3.主动排出：某些细菌，如绿脓杆菌，其外膜存在独特的药物泵出系统，可将某些抗生素主动泵出细菌体内。

4.细菌可增加拮抗物的产量而耐药，也可改变细菌本身的代谢状态来耐药，同时外部环境的变化也可使细菌的耐药性发生改变。

5.产生各种类型的酶以分解抗生素，这是细菌耐药最主要的方式，约占细菌耐药性的80%，

细菌耐药的主要机制灭活酶产生抗生素靶位点改变孔蛋白改变，细胞壁/膜通透性改变这些酶主要有四大类：

1）β内酰胺酶。（最主要）

2）氨基糖苷钝化酶。

3）氯霉素乙酰转移酶。

4）红霉素酯化酶。

-内酰胺酶-最主要的灭活酶1.到目前已发现200多种；2.新的种类不断发现；3.对

-内酰胺抗生素造成威胁。它可使β内酰胺类抗生素的β内酰胺环断裂，从而使β内酰胺类抗生素失效，该酶包括A组、B组、C组和D组。

在革兰氏阳性菌中葡萄球菌是产生β内酰胺酶主要菌属；

几乎所有的革兰氏阴性菌均可产生β内酰胺酶，

该酶可由染色体介导也可由质粒介导，现在人们在抗生素中加入各种酶抑制剂，如克拉维酸，舒巴坦等，以防止酶的水解作用，起到了一定的效果。

超广谱

-内酰胺酶（extendedspectrum

-lactamases，ESBLs）

目前在临床上又出现了ESBL（超广谱β内酰胺酶），该酶能分解除碳青霉烯类以外的所有β内酰胺类抗生素，使治疗无效，

它是一类由质粒介导的2be类

-内酰胺酶，能水解氧亚氨基-

内酰胺抗生素。ESBLs主要由KP和EC产生，也可由其他肠杆菌科细菌如枸橼酸杆菌属、沙雷菌属、变形杆菌属、沙门菌属和肠杆菌属细菌产生。临床上可通过对病人血液、痰、伤口分泌物的细菌学检查和细菌药敏试验对该酶进行检测，现已开展这项检查，若发现便直接报导；但若发现细菌对2个或2个以上的三代头孢菌素耐药，即可诊断为该菌产ESBL酶，必须换用抗生素，ESBL菌株感染治疗药物1.碳青霉烯类（泰能等）：最适宜，疗效最确切；2.复合三代头孢菌素（舒普深）：应用时剂量应适当加大，但有少部分病例无效；3.头霉素也可应用，但有30%的菌株无效；4.环丙沙星、阿米卡星应根据药敏结果进行选择。氨基糖苷钝化酶、氯霉素乙酰转移酶、红霉素酯化酶，这些酶在临床上作用与危害尚未见具体报导。自抗生素问世以来，就有关于应用抗生素治疗后细菌溶解导致内毒素释放的临床报告，认为内毒素释放可能会导致患者血流动力学的暂时恶化，现已证实，血液循环中内毒素水平的升高与血流动力学参数的恶化有关。（六）抗生素介导的内毒素释放内毒素在正常情况下，以完整的形式存在于革兰氏阴性菌的外层细胞膜上，内毒素要发挥作用，必须从菌体上游离下来，实验证明，游离的内毒素其作用效果较细胞膜上的内毒素强50-100倍。革兰氏阴性菌的细胞膜上存在着特殊的蛋白分子，能与青霉素类或头孢霉素类抗生素相结合，是β-内酰胺类抗生素的作用靶位，称为“青霉素结合蛋白”（PBP）。各种细菌细胞膜上的PBP数目、相对分子量、对β-内酰胺类抗生素的敏感性不同。与细菌细胞膜上PBP1位点相结合的抗生素，在杀灭细菌的同时，细菌的细胞壁结构改变很少，内毒素释放很少或没有；与PBP2位点相结合的抗生素，在杀灭细菌的同时使细菌细胞壁呈球状改变，释放出中等量的内毒素；而与PBP3位点相结合的抗生素，能使细菌细胞壁呈丝状改变，释放出大量的内毒素。不同抗生素与PBP结合的部位不同，所释放的内毒素也不同。

青霉素类和舒普深主要与PBP1位点相结合，内毒素释放很少或没有。

碳青霉烯类抗生素主要与PBP2位点相结合，释放中等量的内毒素。

绝大多数的二代、三代、四代头孢霉素主要与PBP3位点相结合，释放大量的内毒素。内毒素血症的出现加重了病情，给临床治疗增加了压力。临床上对于抗生素介导的内毒素血症尚无特别药物，内毒素抗体尚未应用于临床，故其治疗除了对症处理外主要在于预防—合理选择应用抗生素。（七）常用抗菌药物的种类与特点⒈β-内酰胺类抗菌药物和β-内酰胺酶抑制剂⑴作用特点作用于细胞壁系繁殖期杀菌药细菌耐药性的形成与β-内酰胺酶关系密切（七）常用抗菌药物的种类与特点⒈β-内酰胺类抗菌药物和β-内酰胺酶抑制剂⑵品种青霉素类头孢菌素/头霉菌素类单环β-内酰胺菌素类碳青霉烯类β-内酰胺酶抑制剂⑶青霉素类的特点①一般特点高效，低毒，药理特性好可发生严重的过敏反应，少数有肝、肾毒性部分经胆道排泄，在胆汁中可浓缩大多经肾小管排泄水溶液中不稳定,在酸性或碱性液中分解极快⑶青霉素类的特点②分组及各组特点天然青霉素耐青霉素酶的合成青霉素（PRSP）氨基类青霉素抗假单胞菌青霉素脒基类青霉素青霉素类主要品种Ⅰ)天然青霉素

青霉素G

青霉素V

非奈西林Ⅱ)耐青霉素酶青霉素甲氧西林

萘夫西林异恶唑基青霉素 氯唑西林

双氯西林

氟氯西林

苯唑西林青霉素类主要品种Ⅲ)氨基青霉素

氨苄西林

阿莫西林

巴坎西林

环己西林

依匹西林

海他西林

匹氨西林

酞氨西林Ⅳ)脒基青霉素

美西林匹美西林 青霉素类主要品种Ⅴ)抗假单胞菌青霉素

羧基青霉素

羧苄西林

羧苄西林

苄茚西林

酰脲基青霉素

磺苄西林

呋苄西林

阿洛西林

美洛西林

呋洛西林

哌拉西林

⑷头孢菌素的特点①一般特点广谱,高效,低毒,耐青霉素酶,严重过敏反应少对β-内酰胺酶的稳定性逐代增强，对G-b的作用逐代增强对G+菌的作用并非逐代增强，但第四代较其他各代强肾毒性逐代减弱G+c活性低，对肠球菌无效，易产生二重感染易诱导产生β-内酰胺酶，产生耐药性

⑷头孢菌素的特点②分代及各代特点按