制剂研发与申报 程鲁榕

程鲁榕

（仅代表个人观点）

制剂研发与申报

药理毒理要求与问题

一、概述

二、要求与问题浅析三、小结

主要内容

一、概述

二、要求与问题浅析三、小结

主要内容安全、有效临床使用最终产品服务于临床关注临床环节

制剂研发目标

《药品注册管理办法》

第十二条新药申请，是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报。

第四十七条对已上市药品改变剂型但不改变给药途径的注册申请，应当采用新技术以提高药品的质量和安全性，且与原剂型比较有明显的临床应用优势。

改变剂型但不改变给药途径，以及增加新适应症的注册申请，应当由具备生产条件的企业提出；靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型除外。《药品注册管理办法》

《药品注册管理办法》

附件1中药、天然药物制剂应当提供处方来源和选题依据，国内外研究现状或生产、使用情况的综述，以及对该品种创新性、可行性、剂型的合理性和临床使用的必要性等的分析，包括和已有国家标准的同类品种的比较…

1.未在国内外上市销售的药品：……2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：……4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。化药

1.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。2.新发现的药材及其制剂。3.新的中药材代用品。4.药材新的药用部位及其制剂。5.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。6.未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。7.改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。8.改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。9.仿制药。中药

制剂研发涉及类别

化学药品-1、2、5中药、天然药物-1、5、6、7、8

不同类别制剂

研发思路

化学药品

–1类：多途径选择-2类：原途径的改变-5类：途径不改变

不同类别制剂

研发思路

中药、天然药物

–1、5、6类：多途径选择-7类：原途径的改变-8类：途径不改变

特殊制剂

-申报主体：企业、研究单位-新药证书：靶向制剂、缓释制剂等

-监测期：特殊剂型-3年

鼓励创新政策引导

一般制剂申报主体：生产企业

新药证书、监测期：无延长审评时限：160日采用新技术：提高质量、安全与原剂型比：明显的临床优势避免简单重复政策引导

立题依据必要性顺应性科学性审评重点

一、概述

二、要求与问题浅析三、小结

主要内容

多途径选择制剂

-1类（中、化）新药原途径改变的制剂

-2（化）、7（中）类新药不改变途径的制剂

-5（化）、8（中）类新药

重点介绍

------------------------------------------制剂类型研发思路-------------------------------------创新制剂多途径、多剂型改途径新制剂与原途径比较优势不改途径新制剂与原剂型比较优势-------------------------------------不同制剂研发思路

多途径选择制剂

化药1类中药、天然药物1类

完全创新

择宜

创新性风险

涉及环节多

早期PK/PD

多条路探索

制剂选择原则

理化特性疾病需求有效安全顺应性佳难易程度完全创新

范例FDA2006年批准植物药Veregen

1906年颁布药品法后首个上市局部治疗外用植物药软膏

用于18岁及以上年龄、免疫力正常并患有外生殖器和肛周尖锐湿疣主要有效成分：绿茶叶水提物（15%），一种儿茶素类-占总有效成分的85-95%（重量），其他为绿茶组分的混合物。

1.未在国内外上市销售的药品：（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；

（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5）新的复方制剂；（6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。化药

化学药品注册分类及申报资料要求附件2：四、申报资料项目表及说明5.对用于育龄人群的药物，应当根据其适应症和作用特点等因素报送相应的生殖毒性研究资料。6.对于临床预期连续用药6个月以上（含6个月）或治疗慢性复发性疾病而需经常间歇使用的药物，均应提供致癌性试验或文献资料；对于下列情况的药物，需根据其适应症和作用特点等因素报送致癌试验或文献资料：（1）新药或其代谢产物的结构与已知致癌物质的结构相似的；（2）在长期毒性试验中发现有细胞毒作用或者对某些脏器、组织细胞生长有异常促进作用的；（3）致突变试验结果为阳性的。化药

化学药品注册分类及申报资料要求附件2：四、申报资料项目表及说明7.作用于中枢神经系统的新药，如镇痛药、抑制药、兴奋药以及人体对其化学结构具有依赖性倾向的新药，应当报送药物依赖性试验资料。8.属注册分类1的，一般应在重复给药毒性试验过程中进行毒代动力学研究。化药

化学药品注册分类及申报资料要求附件2：四、申报资料项目表及说明

10.属注册分类1中“由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物”，如其组份中不含本说明6所述物质，可以免报资料项目23～25。11.属注册分类1中“新的复方制剂”，应当报送资料项目22。12.属注册分类1中“新的复方制剂”，一般应提供与单药比较的重复给药毒性试验资料，如重复给药毒性试验显示其毒性不增加，毒性靶器官也未改变，可不提供资料项目27。13.属注册分类1中“新的复方制剂”，如其动物药代动力学研究结果显示无重大改变的，可免报资料项目23～25。化药化学药品注册分类及申报资料要求附件2：四、申报资料项目表及说明

14.属注册分类2的，其药理毒理研究所采用的给药途径应当与临床拟用途径一致。一般情况下应当提供与原途径比较的药代动力学试验和/或相关的毒理研究资料（如重复给药毒性试验和/或局部毒性试验）。17.局部用药除按所属注册分类及项目报送相应资料外，应当报送资料项目21，必要时应当进行局部吸收试验。18.对于存在明显安全性担忧（如安全性范围比较小、给药剂量明显增加）的缓、控释制剂，一般应当提供与已上市缓控释制剂或常释制剂比较的单次给药的动物药代动力学研究资料。化药

16、药理毒理研究资料综述。+

17、主要药效学试验资料及文献资料。+

18、一般药理研究的试验资料及文献资料。+

19、急性毒性试验资料及文献资料。+

20、长期毒性试验资料及文献资料。

+

23、致突变试验资料及文献资料。+

24、生殖毒性试验资料及文献资料。+

25、致癌试验资料及文献资料。+

27、动物药代动力学试验资料及文献资料。+

21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。*

22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。*

26、依赖性试验资料及文献资料。*

化药

注册分类1

未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。

指国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取得到的天然的单一成份及其制剂，其单一成份的含量应当占总提取物的90%以上。

药理、毒理要求同化学药品中药

制剂选择原则

比较不同制剂/剂型（PK）优势肠道内肠道外-血管内、肌内、外用根据目标确定制剂/剂型疾病特点与需求-人群、部位-缓急、轻重

-长、短

-安全、有效完全创新

原则

研究用药

制剂？原料药？尽量使用接近临床使用的药物尽量为后续制剂研究提供空间

原则

须使用制剂进行研究的（同时考察原料药）制剂中使用的辅料或溶酶对原料药吸收特征可产生明显影响-原料药须在某辅料/溶酶中溶解

-含特殊溶酶的注射剂

-含特殊赋形剂的外用制剂

-含特殊辅料的特殊剂型

原则

-可用原料药进行研究的制剂中使用的辅料或溶酶对原料药的吸收特征不产生明显影响

-口服制剂（无特殊辅料）

-无特殊辅料/溶酶的注射制剂（通常水或生理盐水可溶解）

-无特殊辅料/赋形剂的外用制剂制剂无特殊辅料

水、生理盐水淀粉、阿拉伯胶含特殊辅料或载体

β-环糊精、纳米载体

乳化剂、聚氧乙烯基蓖麻油

…

创新制剂申报问题浅析

创新制剂

适应证：肿瘤制剂选择：局部注射

疾病特点？临床治则？

潜在隐患？

拟开发一类创新制剂

适应证：慢性全身性疾病制剂选择：外用制剂

安全√

疗效？研发重点：

制剂优势-吸收程度？

-已有药物背景

-本药物优势？

一类创新制剂

适应证：急症制剂选择：注射剂

安全性：

临床可接受性：安全窗窄靶器官-肾脏等

评价-安全？

原途径改变的制剂

化药2类中药、天然药物7类

途径/制剂创新

途径与有效性

给药途径对ADME的可能影响?

-药效影响？

硫酸镁口服-导泻静注-镇静

途径与安全性

硫酸庆大霉素不同给药途径比较

-致耳毒性、发生率

83例静滴和77例肌注-常规剂量

随访期间--肌注比静滴听力损害严重（高频区）夜间给药听力损伤的可能性更大

亚硝胺:途径不同

诱发的肿瘤部位不同

改变途径的制剂

研发思路

化学药品

–2类：

中药、天然药物–7类

制剂选择原则

理化特性疾病需求比较优势顺应性佳

改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。

药理毒理研究给药途径应与临床拟用途径一致。一般情况下应当提供与原途径比较的药代动力学试验和/或相关的毒理研究资料（如重复给药毒性试验和/或局部毒性试验）。

化药2类

16、药理毒理研究资料综述。+

17、主要药效学试验资料及文献资料。+

18、一般药理研究的试验资料及文献资料。+

19、急性毒性试验资料及文献资料。+

20、长期毒性试验资料及文献资料。+

23、致突变试验资料及文献资料。±+

？

24、生殖毒性试验资料及文献资料。±

+

？

25、致癌试验资料及文献资料。+

？27、动物药代动力学试验资料及文献资料。+

21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。*

22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。*

26、依赖性试验资料及文献资料。*

化药2类

关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知国食药监注[2008]7号

附件：1．化学药品注射剂基本技术要求（试行）

一、化学药品注射剂剂型选择的必要性、合理性（一）选择注射途径给药剂型的必要性、合理性

（二）注射剂不同剂型选择合理性的评价原则

二、化学药品注射剂规格的合理性、必要性

（一）未在国内外上市的药物规格确定的一般原则（二）在国外和/或国内已上市药物规格确定的一般原则

……

化学药品注射剂非临床安全性评价的技术要求

注射剂由于暴露量和绝对生物利用度高，安全风险相对较大。在剂型选择的必要性与合理性得以满足的前提下，其安全性评价是非临床评价的重点。

化学药品注射剂非临床安全性评价的技术要求

（二）由其他给药途径改为注射途径由于药物暴露、组织分布的改变或新的代谢产物和/或杂质的产生，可能带来新的安全性担忧。在原给药途径下的有效性、安全性和药代动力学特征明确的前提下，首先应进行注射给药与原给药途径比较药代研究，根据药代特征变化，结合原给药途径已有的安全性信息，合理设计与原给药途径比较毒理试验……

改变给药途径的优势

例如：

-生物利用度（提高疗效）（首过效应）-安全性范围（PK优化）-临床顺应性

化药2类立题依据

FDA在

2008年9月批准了全球第一种经皮吸收的治疗化疗引起的恶心呕吐的5-HT-3受体阻断剂格拉司琼IV、PO→外用

贴片-一贴可连续5天，附着在皮肤表面连续释放，减轻恶心、呕吐等症状可借鉴的经验

研究思路可分步

比较生物利用度或药动学分析两者的差异

药理、毒理研究

化药2类

研究分析：药动学/生物利用度无明显差异基本代谢特征一致

减免药效或比较研究？毒理搭桥研究

敏感动物的重复给药毒性试验？

化药2类

研究分析

生物利用度或药动学有差异

全面的药理、毒理研究

化药2类

化药2类申报问题浅析

口服软膏（腔道用药）疾病感染特点：局部/全身？剂型特性与吸收：局部/全身？给药部位与装置操作：难/易？临床的顺应性：接受程度？疾病特点

口服→注射液

氟喹诺酮类潜在：光毒性文献：光不稳定较口服高20倍，易产生降解产物（结构/毒性不清）国内临床：口服已发现光毒性生物利用度：口服BA>90%同类药物：已有更安全的注射液药物特点

口服气雾剂

支气管哮喘

目的：快速起效

考虑：

局部吸收与药效？与原制剂药效比较？技术支持

口服制剂

栓剂

适应证：感冒发热

用药人群：成人

临床顺应性

片剂→注射剂

-长期用药

-给药途径

长期静脉给药

-药理毒理：无特点

-临床：有更安全的同类药临床顺应性

FDA批准诺华（07）首个治疗妇女绝经后骨质疏松的唑来膦酸输液剂

原仅口服剂型上市，每日口服，6个月1次/年，15分钟静脉滴注。

3年，7700多妇女关键性骨折研究-增加骨强度和减少脊柱和髋、腕、臂、腿等骨折。是唯一已证实可减少关键部位骨折的药。减少70%脊柱骨折和41%髋骨折的发生。其减少脊柱骨折作用可维持3年。

可借鉴的经验

中药7类申报问题浅析

7.改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。可能的获益？

-药物理化性质

-生物利用度

-安全性中药分类7关于印发中药、天然药物注射剂基本技术要求的通知（国食药监注[2007]743号）

改变给药途径

要求与新的中药、天然药物注射剂相同非临床药代动力学研究

有效成份:全面研究其药代动力学参数多成份:探索药代动力学特征必要时研究主要成份之间的相互影响。非临床有效性研究

全面考察药理作用及其量效关系。

应增加口服或其他非注射途径进行对照关于印发中药、天然药物注射剂非临床安全性研究

必须在GLP实验室进行辅料超过常规用量-非临床安全性

未经SFDA按注射途径批准生产或进口辅料，应提供依据，必要时提供非临床安全性

与原给药途径的比较研究与同类注射剂的比较

-主要药效学

-药代动力学（纯度高的）

-毒理试验中药分类7研究侧重

优势？片剂喷雾剂阴道炎临床疾病感染的特点？给药部位的特点？给药途径的特性与吸收？疾病特点片剂贴剂适应证：治疗心绞痛临床发病特点？给药吸收特点？与原剂型比较吸收特点？疾病特点

注射液口服药物性质：水不溶口服吸收：生物利用度低试验：未提供相关的动物比较试验未提供与注射液比较生物利用度结论：无法对本品进行评价

比较优势

单味药片剂注射液试验设计

-未提供与口服途径对比的药效学研究

-未提供与口服途径对比的药代研究合理性和必要性?药效和毒理均未设口服给药途径对照组静脉注射药效和安全优势或特点?安全试验：未进行PK探索研究三致试验技术支持

注射剂

喷雾剂

适应证：抗病毒用量远低于原制剂剂量药效学：较高剂量才有效急毒和刺激性：毒性明显过敏试验：类过敏反应聚山梨酯80量大-黏膜毒性？注射剂：临床ADR报道较多

有效性、安全性支持？综合评价

不改变途径的制剂

化药5类中药、天然药物8类

不改变途径的制剂

研发思路

化学药品

–5类：

中药天然药物–8类

制剂选择原则

疾病需求比较优势顺应性佳

化药5类申报问题浅析5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。16、药理毒理研究资料综述。+-局部用药除按所属注册分类及项目报送相应资料外，应当报送资料项目21，必要时应当进行局部吸收试验。化药

大多数改剂型品种

不要求动物试验多数的一般剂型：经肠道给药

要求人体生物等效性和/或临床试验局部安全性试验注射剂型：

大小输液剂型互换

外用剂型：

溶液剂/凝胶剂/膏剂/贴剂等互换

化药5类

动物药代缓、控释制剂：明显安全性担忧（如安全范围较小、给药剂量明显增加）

提供与已上市缓控释制剂或常释制剂比较的单次给药研究化药5类化学药品注射剂非临床安全性评价的技术要求（四）特殊注射制剂的安全性评价

脂质体、微球、微乳等制剂特性可能导致其与普通注射剂型相比，主药的吸收、组织分布、消除等药代动力学发生改变，从而带来毒性性质和程度的变化。

在普通注射剂型的基础上研制特殊剂型时，首先应进行二者的比较药代，根据结果确定进一步的毒理研究。

特殊制剂研究-药理、毒理比较-代谢特征

-疗效特点

-毒性差别-特殊辅料对照

-阴性对照组

化学药品注射剂非临床安全性评价的技术要求

新开发的注射剂辅料、由其他给药途径药物辅料改为注射用辅料、注射剂辅料的用量超过常用范围等情况，除应针对制剂进行相应的毒理研究外，尚应通过辅料的相关毒理研究获取信息。特殊安全试验关注点：

血管刺激性、肌肉刺激性、过敏、溶血关注：浓度是否不低于临床拟用浓度给药次数、容积、速度等重视：刺激性试验的病理组织学过敏试验阳性对照组试验结果

出现阳性结果：采用已上市的同类药物对比《中国药典》二部附录I“制剂通则”中规定“分散片中的药物应是难溶性的”。硫酸XXX分散片：本品在水中易溶，不宜设计为分散片。现有研究未证明与其片剂相比在质量、安全性和临床应用等有改善或存在优势复方XXX分散片：A药水中溶解、B药水中微溶，设计为分散片欠合理。

且分散片与普通片、胶囊比较无临床优势中国药典2010年版二部附录I“制剂通则”规定“泡腾片中的药物应是易溶性的”。硝酸XXX泡腾片

硝酸XXX在水中不溶不适合设计为泡腾片

XXXX颗粒剂

改剂型+增加儿童使用国外：儿