原料药研发流程中的重点关注环节探讨与研究

原料药研发流程中的重点关注环节探讨

苗华明原料药第二研究院2013.08.012主要内容环节一立题环节二工艺研究环节三质量研究环节四晶型研究环节五注册审评中国医药市场现状一研发重点关注环节二结语三中国医药市场现状一4中国医药工业保持快速增长2012年中国医药工业总产值18255亿元已经成为世界第二大医药市场十二五期间年均增长20%预计15年总产值将超过3万亿元45多因素推动医药行业快速发展医药行业发展社会环境

人口自然增长

城镇化

人口老龄化

消费升级

疾病谱改变医疗卫生环境

基层医疗卫生体系建设

公共卫生服务均等化

城镇职工医疗保险制度

城镇居民医疗保险制度

新农合医疗保险制度产业环境

新版GMP新版GSP药品审批改革政策环境

十二五规划生物医药产业发展规划56战略机遇期社会发展政府支持产业升级中国医药产业发展正处于战略机遇期67中国医药市场特色医院市场是重中之重，占市场的58%。疾病谱改变，肿瘤和心脑血管疾病成为威胁生命的主要杀手。78仿制药研发我国自主研发的新药姗姗可数仿制药研发是我国医药工业最基本的特征研发能力还处于第三世界水平89仿制药公司TevaWatsonSandoz专利悬崖造成的损失MylanActavisRanbaxy9

环节一立题环节二工艺研究环节三质量研究环节四晶型研究环节五注册审评研发重点关注环节二1011立题原则——寻找差异化1、新制剂、新施药技术片剂、胶囊、粉针、输液、水针、软膏、凝胶等一般厂家都有，竞争十分激烈。如乳剂、悬混剂、气雾剂以及要求单独车间的制剂相对较少，仿制困难，少有竞争。能明显改善原研药物某种缺陷的特种制剂或释药系统。2001199819752004非诺贝特胶囊Abbott微粉化胶囊片剂能升高HDL纳米结晶片剂不受食物影响20181112立题2、抢专利、寻找专利漏洞伪1.1类药物抗肺纤维化药物吡非尼酮抗关节炎药物艾拉莫德Me-too药物1213立题3、用途入手——罕见病、孤儿药、儿童药仿制成本低（可免临床）；批准几率大（国家政策支持）；竞争烈度低；一般定价高而效益好。4、新物质形式在成本、疗效、安全、环境等方面有重大改善的新晶型、新盐、新工艺。5、二次开发（中药）6、固定剂量的复方（有技术难度）A+B>A或B7、按生物节律释放的制剂（放生制剂）13环节一立项

环节二工艺研究环节三质量研究环节四晶型研究环节五注册审评研发重点关注环节二1415一、药化合成和制药工艺药化合成药物发现早期需求大量新化合物，每种需求量少注重合成速度、样品库大小、化学结构多样性不太介意收率和成本活性化合物药代药效毒理学研究临床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期上市制药工艺研发的中后期指定化合物需求量增大注重工业化关心收率和成本必要时重新设计路线1516利奈唑胺的药化合成药化合成，可以由中间体1,2,3制备结构多样性的化合物库1617利奈唑胺的制药工艺目标明确，路线简单1718二、工艺路线选择的基本原则原则尽可能简短原子经济性少用“保护、脱保护”原料、试剂尽可能便宜、易得策略逆合成成分析汇聚型合成法直线型合成法1819汇聚型和直线型汇聚型贵的原料参与的反应步骤少，成本低中试生产风险小可用较小的设备直线型少涉及保护、脱保护需严格质控的中间体少一个19伊曲康唑伊曲康唑的合成片段AB片段CDE21合成工艺的确定流程综合分析文献报道的所有合成工艺优先采用原研厂家工艺路线详细分析所有无障碍路线的优缺点（安全、经济、环保）综合几条路线的优缺点，综合改进设计自己的全新工艺路线无障碍，采用满足要求，采用满足要求，采用22合成工艺研究过程工艺探索工艺优化工艺放大工艺定型书写完整工艺操作流程完成路线选择收率基本满足要求；产品合格；建立基本分析方法；工艺放大没有明显的制约因素（安全、环境、成本）研究出每一个因素（试剂、溶剂、温度、时间、投料比、酸、碱、重结晶和蒸馏条件等）的条件范围，而不是一个数据点。筛选出敏感因素和非敏感因素；对各种原材料、中间体、溶剂制定初步的质量标准；对产品建立可靠的检测方法。以工艺优化阶段建立的最佳条件放大5-10倍以上，一般达到公斤级或实验室最大规模，已验证优化的结论，并适当修正；反复重复以确定各项工艺参数。对确定了的工艺重复3-5批，研究工艺收率、产品质量、杂质、可操作性等的波动范围，对工艺的稳定性和可重复性得出结论。23三、手性药物的合成方法1、手性源2、拆分3、立体选择性合成a.手性底物的诱导b.手性辅助物的诱导c.手性催化剂的控制d.手性试剂的控制e.酶和微生物的生物催化西格列汀Sitagliptin24拆分法(-)-二对甲苯酰-L-酒石酸25手性辅剂诱导不对称氢化26手性催化诱导不对称氢化本步收率82%，ee值99.9%。总收率65%，三废大大降低，目前的商业路线。2006年美国总统绿色化学奖JACS2009,131,

879827酶的设计源于Arthrobactersp.的转氨酶ATA-117，具有（R）选择性，但酶催化位点的口袋较小，仅适合苯乙酮类似物CADD反设计具有大口袋的酶用大肠杆菌表达设计的酶28酶催化条件：底物200g/L(50%DMSO),酶6g/L收率92%，ee99.95%优点：较二代化学法，收率增加13%，生产效率提高53%，三废减少19%，革除重金属和高压设备。2010美国总统绿色化学奖Science2010,329,305环节一立项环节二工艺研究

环节三质量研究环节四晶型研究环节五注册审评研发重点关注环节二2930一、原料药管理API(activepharmaceuticalingredient）指通过化学合成、半合成以及微生物发酵或天然产物分离获得的，经过一个或多个化学单元反应机器操作制成的，用于制造药物制剂的活性成分。用于药品生产的一种物质或混合物。当它被用于药品生产时，它会成为药品中的一种活性成分。这种物质用来促进药理活动并在疾病的诊断、主要、环节、治疗或疾病的预防方面有直接的作用，或影响人体的功能结构的一种物质。3031原料药管理中国：新药管理美国：一般无批准文号，随制剂管理申报——制剂厂自产的原料药：与制剂资料一并申报——制剂厂外购的原料药：采用药品主文件（DMF,DrugMasterFile)模式欧洲:欧洲药典收载的原料药，审评通过后又批准文号：欧洲药典适用性证书（COS,CEP);也有EDMF3132二、药品质量研究确定质量研究的内容1234选择方法，并进行方法学验证确定质量标准的项目、方法及限度制定及修订质量标准33药品质量研究原料药在确证化学结构或组分的基础上，应对该药品进行质量研究；命名、结构、来源；性状、鉴别、检查、含量测定、稳定性；检查：杂质（有机杂质、无机杂质）；特性检查（晶型、粒度、屋里常数等）；安全性项目溶解度：重结晶溶剂和制剂过程中用到的溶剂必须定入。34三、杂质研究目的：将有害在职控制在安全范围以内，以保证药品的安全性。合理控制药品批次间和有效期内杂质水平的波