中毒与血液净化

中毒与血液净化首都医科大学急诊医学系首都医科大学附属北京朝阳医院急诊科何新华2013-07-07大连辽宁2三聚氰胺中毒（melamine）34可乐定中毒（Clonidinepoisoning,2010-04-23）N-二甲基亚硝胺中毒（N-Nitrosodimethylamine）5中毒：少量或微量物质接触机体或进入机体后，在一定条件下，与组织细胞成分发生生物化学或生物物理变化，引起功能性或器质性改变，导致暂时性或持久性损害，甚至危及生命，这一过程称为中毒。毒理学：是研究外源性化学物质对生物有机体毒害作用规律的一门科学。外源性化学物质是指机体正常代谢之外的化学物质。6毒物来源及途径生物性中毒：动物性植物性化学性中毒：工业性农业性药物性日常生活性等生产性环境性药物性药物滥用误食食物污染恐怖事件自杀78流行病学药物中毒：城市大幅度上升；农村：主要为农药中毒；毒品：海洛因、摇头丸等毒品中毒逐年上升；群体性：禁用杀鼠剂群体中毒事件多；职业性：有机溶剂急性中毒事件频发。社会性特点无预警，毒物作用迅速；危及范围大，带来社会不稳定因素；多种化学品混合作用：药物、有毒动植物、中药中毒；导致治疗困难。病因：确定困难，不能马上确定，事态扩大不能很快控制。9Thallium(from1994-12-11to1995-04-28)1011AlexanderLitvinenko(polonium)1962-08-30----2006-11-23(2006-11-01)救治原则切断毒源，清除毒物，终止继续侵入；促进已吸收毒物的排除；及时正确使用特效解毒剂；复苏和稳定生命体征；对症和支持治疗；特殊治疗手段（如HD、HP、PE和换血等）1213传统治疗不足绝大多数毒物没有特效解毒剂；现场、转运过程中无法积极有效治疗；诊断明确前，无针对性用药；未知或多种毒物混合中毒，治疗难度大；单纯药物治疗有时疗效不佳，见效慢；药物毒副作用未充分明确。14血液净化定义：把患者血液引出体外并通过一种血液净化装置，除去其中的致病物质（毒素），达到净化血液治疗疾病的目的。血液净化可有效清除血液循环中大量毒物，显著降低血液内毒物的浓度，有效防止溶血反应及肾小管中血红蛋白形成。血液净化用于急性中毒毒物动力学上有效：能显著增加毒物的排出；临床上有效：能缩短中毒病人的病程和/或减轻严重程度；风险：对症和解毒治疗相比，具有较好的疗效和较小的风险（相对性）。1516血液净化效果蛋白结合率：代表毒物与血浆蛋白的结合程度；分布容积：代表毒物在机体内的分布情况，毒物的分布容积越小，血液净化对毒物的清除率就越高；体内再分布：指毒物由组织液到血液的再分布；内源性清除率：机体对毒物的清除能力，即指毒物的分解代谢和排泄。血液净化技术：血液流量的限速、碳罐饱和、树脂特性、血液和血浆置换量的限制等；蛋白结合与溶解蛋白结合率是毒物与各种血浆蛋白的结合能力；毒物与蛋白结合后不易被机体本身、对流和弥散方式清除；蛋白结合率高的毒物应选择HP、PE等方法清除。溶解性脂溶性高的毒物蛋白结合率高；水溶性高的毒物蛋白结合率低。17血液净化时机接触毒物6小时内进行血液净化效果最佳；实际应用中，中毒24小时内若患者生命体征仍然存在，结合综合辅助、支持处理，及时给予血液净化疗法，相当多的患者有救治成功的机会。18血液净化模式血液灌流（HP）血液透析（HD）血液虑过（HF）血浆置换（PE）血液吸附（HA）血液置换（BE）分子吸附再循环系统（MARS）19HP借助体外循环，引入装有固态吸附剂的容器，使溶解在血液中的物质吸附到具有丰富表面积的固态物质上，除去血中外源性或内源性毒物。吸附剂碳罐树脂20AVheparinHP吸附剂活性炭和中性大孔树脂；活性炭：上世纪80年代末90年代初应用于临床，最大缺点是吸附剂表面粗糙，对血小板有一定的吸附作用。中性大孔树脂：最近几年兴起的新型吸附剂，其表面包被一层特殊包膜，表面光滑，具有临床应用并发症少的优势。21吸附剂特性22中性大孔吸附树脂活性炭比表面积900-1300m2/g600-100m2/g孔径均一，13-15nm分布不均吸附机理物理吸附物理吸附吸附谱相对特异性无选择性吸附物质中大分子、脂溶性高的物质中小分子、亲水物质应用范围解毒、重症肝炎、尿毒症等解毒副作用小、对电解质无吸附、对血液有形成份仅有微量吸附对血液有形成份有吸附作用操作对比简单简单23活性炭吸附原理及影响因素比表面积溶质的相对分子量溶质的分子结构温度PH值包膜材料包膜厚度中性大孔树脂组成：高分子网状结构的聚合物；吸附范围：对亲脂性及带有疏水基团的物质吸附率较高；对脂溶性物质及与蛋白质紧密结合的物质也有较强的吸附效果。能够有效地清除一般活性炭难以吸附的毒物。阴离子交换树脂对未结合胆红素及巴比妥类药物具有良好的清除效果。但离子交换树脂对体内电解质平衡有一定影响。吸附机理：吸附能力取决于三维网状结构的分子筛作用和树脂分子基团与被吸附物质之间的亲和力。24树脂吸附影响因素骨架结构影响：人工合成的高分子化合物，可以通过选择各种适当的单体、致孔剂和交联剂。根据要求对孔结构进行调制修饰；采用不同的交联剂可以构成不同的空间结构，从而影响树脂的吸附性能；比表面积影响：在树脂具有适当的孔径确保溶质良好扩散的前提下，吸附树脂的比表面积越大，吸附量就越高；孔径和孔容的影响：孔径是被吸附物质扩散的途径，是进行吸附的基本条件；根据吸附的对象进行调控或选择适当的致孔剂；树脂孔容的大小决定树脂的吸附效率，随孔容增大吸附量增高。25HP清除毒物26巴比妥类巴比妥、苯巴比妥、戊巴比妥、异戊巴比妥、司可巴比妥镇静催眠导眠能、眠尔通、安眠酮、水合氯醛、鸦片类、苯海拉明、海洛因、苯妥因钠、奋乃静、安坦、安定、利眠灵、氯丙嗪、非那根抗抑郁药丙咪嗪、氯丙咪嗪醇类甲醇、乙二醇、乙醇、异丙醇止痛药阿司匹林、水杨酸盐、甲基水杨酸、非那西丁抗生素青霉素、链霉素、四环素、卡那霉素、庆大霉素、氨苄青霉素、氯霉素、万古霉素、磺胺类、多粘菌素、异烟肼、呋喃妥因、奎宁心血管药物洋地黄毒甙、地高辛、奎尼丁其它药物阿托品、酚类、氯喹、四氯化碳、麦角胺、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、氨甲喋呤卤化物碘化物、氯化物、溴化物、氰化物体内毒素氨、尿酸、胆红素、乳酸、胱氨酸、内毒素农药乐果、对硫磷、含氯杀虫剂金属砷、铜、铅、汞等植物毒素木通、乌头生物毒素鱼胆、河豚、蛇毒、蜂毒、单泵/灌流各种药物及毒物急性中毒（应用HA230树脂血液灌流器）SIRS、急性坏死性胰腺炎及其它炎症性疾病（应用HA330树脂血液灌流器）治疗优势：操作简单方便，可床旁进行，易于开展；设备便宜，单次费用低廉，疗效确切。适用：无肾脏损害，无水、电解质、酸碱平衡紊乱的疾病，治疗时需严密观察患者生命体征及检测体外循环过程，必要时配备相用的监护设备。2728HP运用经洗胃、利尿等对症治疗后病情仍继续恶化者；病情严重伴脑功能障碍或已昏迷者；药物及其代谢产物与组织结合力高、脂溶性毒物；已知毒物血浆浓度达到致死浓度，超过自身清除能力，由HP清除较肝肾清除为快者；严重中毒症状伴多种生命体征不稳定者；年迈者；基础肝肾功能不全者；长时间昏迷且伴有肺部并发症；29HP运用已知可产生延迟性毒物反应的毒物中毒；未知种类、数量、成分的中毒出现深度昏迷者。绝大部分毒物进入体内后，通过和蛋白或酶类结合而发挥其毒性作用，所以不管毒物本身是否水溶性，其结合物多为脂溶性且分子量很大。对于绝大多数毒物来说，树脂血液吸附效果优于HD。HP运用如患者为两种以上毒物中毒及不明毒物者，同时伴有肾功能不全或伴有MODS者，可采用HP与PE或HD或HF或HDF联合治疗，相互弥补不足，提高疗效。但吸附能力达到饱和状态时，即使延长HP时间也是无效的。对非脂溶性、分子量小的药物如醇类的清除作用不如HD。3031HP禁忌症重要脏器的严重活动性出血或有全身出血倾向及医用抗凝药物禁忌者；经积极扩容、升压药应用及全身辅助支持治疗，患者仍处于严重低血压状态者；严重贫血、周围循环衰竭、严重心肺不全、严重全身感染等情况严重血小板减少（＜30-50x109/L）或者伴有严重的血细胞减少。32HP+HD单泵全血灌流治疗方式适用的范围均可采用HP+HD方式；维持性血液透析并发症，各种原因导致的肾功能衰竭（组合型人工肾，应用HA130树脂血液灌流器）；优势：两种优势互补的血液净化方式联合应用，全面清除患者体内的小分子、中分子毒素，可以有效支持和替代肝脏、肾脏功能。HP+HD两种以上毒物中毒者；未知毒物中毒者；肾、肝功能衰竭或伴有MODS者；水、电、酸碱平衡紊乱及水肿、水中毒者；中草药、动植物中毒；重金属盐类或重金属与结合剂复合物，无法单独由HD或HP去除。因此，需要结合HD和HP才能清楚干净。如尿毒症病人铝中毒或铅中毒。汞或铊中毒的治疗等以HP效果好，以acetylcysteine，cysteine结合的重金属以HD清除为佳。3334HP+CRRT范围：各种药物及毒物中毒的危重期；MODS、急性重症胰腺炎及其它炎症性疾病等；重症肝功能衰竭、或伴有肝功能衰竭的MODS；优势：CRRT提供了良好的血液动力学稳定性，特别适合血液循环系统功能不稳定时。在CRRT长效、缓慢清除毒物的同时，HA树脂血液灌流器高速率、大容量清除循环血液中的炎症介质，快速控制炎症反应，阻断恶性进展，预防和治疗MODS。HD分子量小（＜500道尔顿）、水溶性大、不与血浆蛋白结合或结合率低的毒物中毒临床：甲醇、乙二醇、锂盐（绝对适应症），尿素氮、肌酐、尿酸、水杨酸、2，4双氯苯氧酸、普鲁卡因酰胺、硼酸和硼酸盐、溴化物等（相对适应症）；适用：高血浓度、病情危重、经一般解毒疗法无效或毒物已损伤肾脏导致ARF的急性中毒的抢救。3536PE原则上对存在血浆中的任何药（毒）物均可清除；范围：主要清除单室分布、分子量大，蛋白质结合率高、分布容积小于1L/KG的物质，包括抗体、免疫复合物、冷凝蛋白、蛋白结合率高的药物/或毒物。如洋地黄、百草枯等。费用昂贵，并有发生感染性疾病的危险，使其应用受到一定程度的限制。HF清除范围：分子量小于30KD-50KD的中小分子毒素；临床应用：较少，曾有报道用于铁中毒、铅中毒等。37血液置换（BE）放出含有毒物的血液，输入健康供血者的血液作交换；多种特效抗毒药物及血液净化的应用，以及血源的困难和血源性传染病（潜在风险）增多，已不提倡使用；某些血液毒物如砷化氢中毒，早期换血既可清除血内毒物及溶血产物、保护肾脏功能，还可增强机体抵抗力，防止再溶血。38HD与HP效果比较39HD活性炭HP树脂HP笨巴比妥0.270.50.8-0.9异戊巴比妥0.260.30.9百草枯0.50.60.9二乙基溴化乙酰脲0.25-0.40.5-0.61地高辛0.150.3-0.60.8导眠能0.160.6-0.70.8安眠酮0.130.14-10.5-1表中数字为血浆清除率（PER）；PER=（流入浓度-流出浓度）/流入浓度。世界危重病医学杂志.2004;1(2):127-130血液净化方法的选择40毒物特性病人状况血液净化方式分布容积小分子量小蛋白结合率低水溶性无脏器受累无内环境紊乱合并MODS内环境紊乱HD、HPHP+HDHP+CVVHDF分布容积小分子量大蛋白结合率高脂溶性无脏器受累无内环境紊乱合并MODS内环境紊乱HP、PEHP+CVVHDF分布容积大二次分布二次中毒早期治疗、HP、HD持续治疗（重复或联合）急性有机磷中毒特性：分子量584.6，大多数难溶于水，易溶于有机溶剂；毒理机制：由于磷酸酯基团与胆碱酯酶结合生成不易水解的磷酰化胆碱酯酶，失去水解乙酰胆碱的活性。AOPP早期HD联合HP是行之有效的办法，可清除多余水分和小分子毒素、纠正电解质和酸碱平衡紊乱，又可最大程度地清除特殊毒物，从而提高抢救成功率，降低病死率41毒鼠强剧毒类，小分子，环状有机氮化合物，化学性质稳定，微溶于水；体内与蛋白结合，以原型形式存在并发挥作用；排除缓慢；大鼠LD50为0.1-0.3mg/kg，人致死剂量0.012g.毒性作用：主要表现为兴奋中枢神经系统，具有强烈至惊厥作用；至今无特效解毒药。反复多次HP，有效降低血药浓度，缓解症状，降低病死率。42百草枯（Paraquat，PQ）易溶于水，酸性中性溶液中稳定，可被碱水解；相对分子量257.2，以阳性离子形式存在，常用剂型为20%水溶液；毒性作用：主要表现为组织细胞的氧化性损害，肺损伤最为突出，晚期可表现为肺间质纤维化。无特效解毒药43百草枯HD、HP治疗百草枯中毒，二者对血中的百草枯有肯定得清除作用，特别是HP在血中百草枯浓度低于0.2mg/L时仍有清除作用；HP和HD联合使用可增加百草枯的清除率；血液与肝、肾、心脏中的交换平衡—快速；血液与肺的交换平衡—缓慢；给予HP或HD，随着血中百草枯的下降，器官中的百草枯将部分释放，即使是较少的量。44百草枯中毒序贯性血液净化，即先采用HP迅速降低血中毒物浓度，再采用CVVH持续清除毒物，避免血中毒物“反跳”。百草枯中毒常短时间内发生MODS，采用序贯疗法，不仅可快速持续清除毒物，还可请粗炎症介质，替代重要脏器功能，维持内环境稳定。45蜂毒中毒蜂毒成份：生物胺：组胺、乙酰胆碱、儿茶酚胺等；肽类：神经毒素，溶血毒素，肥大细胞脱粒等；酶类：磷脂酶A、透明质酸酶等。46蜂毒中毒机理影响细胞间、细胞内信号传导；诱导细胞凋亡；血管内溶血；神经毒素作用；致局部或全身过敏反应；降低动脉血压；肌溶解租用抑制