他汀治疗的新进展与新思考1

他汀治疗的新进展与新思考全因死亡CHD死亡CV事件发生率中间替代指标（斑块、颈动脉中膜变化等）血脂等生化指标水平变化CVD死亡循证医学疗效等级水平他汀治疗的新进展与新思考他汀长期治疗调脂作用的类效应他汀短期治疗抗炎作用的新证据选择他汀治疗的新思考他汀代谢与副作用总结他汀24年的辉煌历程

1987年

洛伐他汀

1988年

辛伐他汀

1989年

普伐他汀

1993年

氟伐他汀

1997年

阿托伐他汀

2003年

瑞舒伐他汀匹伐他汀

2009年普伐他汀上市20周年

2011年他汀上市24周年他汀16年循证医学历程

一级预防95年WOSCOPS98年TexCAPS26312225375.03.8与对照组无差异ShepherdJetal.NEnglJMed1995:333:1301-1307DownsJRetal.JAMA1998”279:1615-1621LDL-C基线(mmol/l)LDL-C较基线变化(%)心血管事件总死亡率变化(%)2006年MEGA4.051833与对照组无差异他汀14年循证医学历程

二级预防01年MIRACLE96年CARE02年HPS02年LIPS94年4S

98年LIPIDLDL-C基线（mmol/l)LDL-C较对照组变化(%)心血管事件变化(%)总死亡率变化(%)4.743534303.6628249(无统计学意义）3.92524223.225216与对照组无明显差异4.743527133.43242231

(无统计学意义）PedersenTRetal.Lancet1994;344(8934):1383-1389SacksFMetal.NEnglJMed1996;335(14):1001-1009LIPIDStudyGroup.NEnglJMed1998;339:1349-1357SchwartzGGetal.JAMA2001;285(13):1711-1718HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet2002;360(9326):7-22SerruysPWetal.JAMA2002;287(24):3215-3222他汀类药物降低1mmol/LLDL-C时，使1年心血管事件减少的数量主要冠脉事件50%40%30%20%10%0%0.5

(19)1.0

(38)1.5

(58)2.0

(77)-10%主要血管事件LDL-C的降低

mmol/L(mg/dL)LDL-C降低

mmol/L(mg/dL)50%40%30%20%10%0%0.5

(19)1.0

(38)1.5

(58)2.0

(77)-10%23%21%Lancet.2005Oct8;366(9493):1267-78随着使用时间延长，他汀的作用增加试验中的年份

%危险降低第一年11第二年24第三到第五年33第六年及之后36BMJ2003;326:142358个临床试验,76,359例接受他汀类药物治疗,71,962例对照,分别有5440和

7102个事件停用药物对心梗后死亡率的影响+82%+96%+186%阿司匹林倍他乐克他汀死亡率增加Ho,P.M.etal.ArchInternMed2006;166:1842缺血性卒中时，停用他汀类药物危险增加单侧缺血性卒中前，长期接受他汀类药物治疗的89例患者入院后随机分为停用他汀类药物3天,或阿托伐他汀

20mg/d+4.66+8.37死亡或不能自理早期神经功能恶化P<0.001增加的倍数Neurology2007;69:904+36.6mL梗死面积1278例,TIA或微小梗塞的处于复发卒中早期的患者首次处方距发病时间的中位数紧急治疗组:1天非紧急治疗组:20天Lancet.2007Oct20;370(9596):1432-42对TIA和微小梗塞的紧急干预对早期复发的卒中的影响(EXPRESS)复发卒中的风险80%Lancet.2007Oct20;370(9596):1432-42WOSCOPS的长期随访结果试验终止延长的

F/U12%19%27%25%P=0.03P=0.01P<0.001P<0.001NEnglJMed2007;357:1477总死亡心血管死亡心血管病死亡+非致死性心梗冠心病死亡+住院.他汀治疗的新进展与新思考他汀长期治疗调脂作用的类效应他汀短期治疗抗炎作用的新证据选择他汀治疗的新思考他汀代谢与副作用总结JUPITERDECREASEPRINCEJUPITER研究设计所有入选人群男性≥60岁，均无心血管疾病史。LDL-C＜130mg/l，CRP≥2.0mg/l，中位随访时间1.9年，最长5年。主要终点：第一次心血管事件的发生心血管事件：非致死性心梗、非致死性卒中、不稳定型心绞痛入院治疗、动脉血运重建、心源性死亡次要终点：主要终点各事件的比率，任何原因死亡17802人入组瑞舒伐他汀20mg/日安慰剂PaulMRidkeretal.TheNewEnglandJournalofMedicine2008;359:2195-2207.JUPIRTER研究结果瑞舒伐他汀主要终点事件较安慰剂减少47%，心梗减少54%，卒中减少48%，并且总死亡率减少20%。危险比危险比95%CIP值心梗、卒中、任何原因死亡联合终点心梗卒中任何原因死亡OR=0.53(95%CI,0.40-0.69)<0.00001OR=0.46(95%CI,0.30-0.70)0.0002OR=0.52(95%CI,0.34-0.79)0.002OR=0.80(95%CI,0.67-0.97)0.02●●●●0.000.200.400.600.801.001.20支持瑞舒伐他汀支持安慰剂PaulMRidkeretal.TheNewEnglandJournalofMedicine2008;359:2195-2207.JUPITER研究结论对于那些表面健康、血脂水平正常，但CRP增高的人群，他汀治疗可以使他们获益。他汀的抗炎作用可能是减少心脑血管事件的机制之一。2DECREACEⅢ研究背景围手术期事件高发，围手术期心源性死亡高达2%回顾性研究提示围手术期应用他汀可以减少心脏事件●OR=0.71(95%CI,0.67-0.75)OR=0.81(95%CI,0.70-0.95)OR=0.68(95%CI,0.64-0.72)●●所用降脂药77082人非他汀类降脂药他汀70159人0.55

0.700.851.001.15支持降脂治疗支持不用降脂药PterKetal.JAMA2004;291:2092-99.危险比危险比95%CI497名患者、随机、双盲、安慰剂对照研究。所有患者入选时均未应用他汀主要终点：术后30天内发生心肌缺血次要终点：术后30天内心血管死亡与非致死性心梗联合发生率DECREACEⅢ研究设计入选患者随机分为氟伐他汀80mg/日+β阻滞剂安慰剂+β阻滞剂中位37天手术至少一个月氟伐他汀80mg/日+β阻滞剂安慰剂+β阻滞剂PoldermansD.EuropeanSocietyofCardiologyCongress2008;September1,2008;Munich,Germany.DECREACEⅢ研究结果251510502005101520253047%安慰剂47/247(18.9%）氟伐他汀47/247(18.9%）手术后天数PoldermansD.EuropeanSocietyofCardiologyCongress2008;September1,2008;Munich,Germany.术后30天内心肌缺血发生率%1596301205101520253052%手术后天数DECREACEⅢ研究结果：次要终点心源性死亡和非致死性心梗发生率率%心血管死亡与非致死性心梗联合发生率安慰剂25/247(10.1%)氟伐他汀12/250(4.8%)p=0.039PoldermansD.EuropeanSocietyofCardiologyCongress2008;September1,2008;Munich,Germany.DECREACEⅢ研究结果：炎症因子变化氟伐他汀显著降低高敏C反应蛋白和白介素--6

较基线变化率（%）50-5-10-15-20-25-30-35-21%

3%高敏C反应蛋白

白介素-6-33%-4%P<0.001P<0.001

氟伐他汀80mg/d(n=250)安慰剂(n=247)PoldermansD.EuropeanSocietyofCardiologyCongress2008;September1,2008;Munich,GermanyDECREASEIII中，氟伐他汀显著降低心肌缺血事件的发生率和心血管死亡与非致死性心梗联合发生率。DECREACEⅢ研究结论氟伐他汀降低hs--CRP和IL--6的降脂外作用是心血管终点事件减少的主要原因之一。PRINCE研究设计3388病人一级预防：2013病人（平均年龄56.8岁，男性57.7%，TC231mg/dl）（5.98mmol/L)二级预防（有MI、中风或血管成形术史）：1375病人（平均年龄68.9岁，男性68.5%TC209mg/dl）(5.41mmol/L)随机、双盲999病人安慰剂1014病人普伐他汀40mg/天1375病人普伐他汀40mg/天研究时间为24周开放性研究hs-CRP水平迅速显著降低

5

0-5-10-15-20Hs-CRP变化（%）■■●●●●●01224周●一级预防（普伐他汀40mg）●二级预防■一级预防（安慰剂）血脂水平CRP变化安慰剂组（mg/dL)普伐他汀组（mg/dL)P值TG≥1600.006-0.026<0.02TG＜160-0.001-0.013<0.02HDL-C≥350.006-0.014<0.02HDL-C＜35-0.008-0.029<0.02LDL-C≥1600.001-0.026<0.02LDL-C＜1600.003-0.019<0.02hs-CRP改变与血脂基线状况无关与安慰剂相比，普伐他汀40mg组的hs-CRP显著降低（所有的P<0.02)，而hs-CRP变化与TG、HDL-C、LDL-C基线水平无关。普伐他汀具有快速抗炎的作用普伐他汀在一级预防和二级预防中的抗炎作用是相似的普伐他汀降低hs-CRP的作用与血脂基线水平无关。PRINCE研究结论他汀治疗的新进展与新思考他汀长期治疗调脂作用的类效应他汀短期治疗抗炎作用的新证据选择他汀治疗的新思考他汀代谢与副作用总结中国成人血脂异常防治指南

2007年5月正式公布冠心病调脂治疗的首要目标——降低LDLC!降低胆固醇的首选——他汀！过去几年我国的医疗人员已进行了不少努力来推动血脂异常的防治，取得一定的成绩。但总体说来还不够，一是强调生活方式改变为基础治疗还有待强化；二是药物治疗，尤其他汀类治疗的面还不够广，治疗不够充分，达标的概念理解还不够深。血脂异常的治疗原则分型调脂，分层达标，将血脂和炎症标志物控制在合适靶目标水平综合处理各种心脑血管危险因素，防治心脑肾血管粥样硬化事件改变不良的生活方式是调脂治疗的基础，必须强化科学饮食和运动提高生存率和生活质量 重视达标—

不同危险度药物治疗开始值和达标值危险等级TLC开始（mg/dl)药物治疗开始（mg/dl)治疗目标值（mg/dl)低危：（10年危险<5%)LDL-C≥4.1(160)LDL-C≥4.92(190)LDL-C＜4.1(160)中危：（10年危险5%-10%)LDL-C≥3.4(130)LDL-C≥4.14(160)LDL-C＜3.4(130)高危：冠心病或其等危症，或10年危险性10%-15%LDL-C≥2.6(100)LDL-C≥2.59(100)LDL-C＜2.6(100)极高危：急性冠脉综合征或缺血性心血管病加糖尿病LDL-C≥2.0(80)1.8(70)LDL-C≥2.07(80)LDL-C＜2.0(80)血脂水平为目标易损病人为目标

调脂治疗观念的变化筛选需治疗的血脂水平只有血脂水平高于正常者获益从小剂量开始调整

目标是“正常”水平获益与血脂水平有关以流行病学资料为基础

心血管高危人群血脂基线低者也能获益从临床试验证实的剂量开始目标是继续维持治疗他汀类药物有独立的益处以随机临床试验证据为基础他汀治疗建议根据患者的心血管疾病和等危症、心血管危险因素、血脂水平决定是否需要用降脂治疗。判定治疗的目标值如需用药根据患者血中LDL-C或TC的水平与目标值间的差距，考虑是否单用一种他汀类药物的标准剂量可以达到治疗要求。可单药治疗单药治疗不能达标根据作用强度、安全性、药物相互作用选择相应的他汀与其它降脂药物联合中国成人血脂异常防治指南制定联合委员会.中华心血管病杂志2007；35：390-413.中国门诊冠心病患者平均LDL-C水平：3.36mmol/L(130mg/dl)

门诊冠心病患者1城市男性城市女性18-44岁>75岁18-44岁>75岁2.731.982.562.093.36中国人群平均LDL-C水平(mmol/L)1冠心病患者目标值2.591.胡大一,李觉,中国冠心病患者胆固醇水平筛查及干预项目报告,中华医学信息导报2007;22(15):152.叶平等,血脂与冠心病的性别差异,解放军军医进修学院学报,1998,19:26陈旧性心肌梗死23.35降脂达标，所需幅度冠心病患者LDL-C目标值<2.6mmol/L(100mg/dl)中国冠心病患者平均LDL-C水平：3.36mmol/L3.36(130)2.59(100)2.07(80)LDL-C目标mmol/L(mg/dl)1.中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中华心血管病杂志2007;35:390-4192..胡大一,李觉,中国冠心病患者胆固醇水平筛查及干预项目报告,中华医学信息导报2007;22(15):1523%37%LDL-C值中国冠心病LDL-C平均值

药物剂量

mg/dLDL降幅%阿托伐他汀10†39洛伐他汀40†31普伐他汀（美百乐镇）4034辛伐他汀20†35-41氟伐他汀8025-35瑞舒伐他汀5‡39-45现有各种他汀标准剂量*GrundySM,etal.Circulation.2004;110:227-239标准剂量：降LDL-C达到30-40%左右所需的剂量所估计的LDL-C降低幅度是基于美国FDA批准的各产品的产品说明书†这些药物可用到最大剂量80mg。在标准剂量之上，剂量加倍可再降低LDL-C6%‡对于瑞舒伐他汀，最大剂量为40毫克；5毫克的疗效是在FDA报告的10毫克疗效基础上减去6%估计的GrundySM,etal.Circulation.2004;110:227