一个慢性阻塞性肺疾病病例引发的思考

一个慢性阻塞性肺疾病病例引发的思考仅供医疗专业人士参考431,953.022有效期至2017年4月1日一个慢性阻塞性肺疾病病例男性，66岁，因反复咳嗽、咳痰15年，气急进行性加重近10年，被诊断为“慢性阻塞性肺疾病”。患者15年前开始出现反复咳嗽、咳痰，冬春季及季节交替时多发，10年前患者开始出现气急，气急呈进行性加重，活动后尤为明显。近年来，患者因慢性阻塞性肺疾病急性加重于当地医院多次住院。急性发作住院期间，予以激素抗炎治疗、抗感染、茶碱解痉平喘（喘定注射液0.5ivgttqd），患者症状可缓解。患者近3年平均每年因急性加重住院2-3次。平地行走约100米即感气促，需要停下休息，肺功能检测提示FEV1/FVC:69%，FEV1占预计值%：48%，平素未正规吸入用药。此次发病前一周患者有受凉病史，出现咳嗽加剧、咳黄痰，伴气急、呼吸困难，双下肢水肿而转入本院。本病例为模拟病例，仅供医疗专业人士参考与讨论使用.慢性阻塞性肺疾病急性加重D级（高风险患者）病史诊断治疗方案抗炎平喘药物：信必可都保160/4.5微克2吸bid，茶碱缓释片0.2mgbidpo；化痰药物：氨溴索30mgtidpo；……出院随访患者出院后，一直坚持按医嘱用药，并坚持家庭氧疗和呼吸操锻炼；随访一年半期间未发生因慢阻肺急性加重而导致的住院；肺功能（FEV1）呈现改善趋势（FEV1占预计值的百分比由出院前的48%一年半后达到61%）住院前后该患者急性加重的频率不同男性，66岁，因反复咳嗽、咳痰15年，气急进行性加重近10年，被诊断为“慢性阻塞性肺疾病”。患者15年前开始出现反复咳嗽、咳痰，冬春季及季节交替时多发，10年前患者开始出现气急，气急呈进行性加重，活动后尤为明显。近年来，患者因慢性阻塞性肺疾病急性加重于当地医院多次住院。急性发作住院期间，予以激素抗炎治疗、抗感染、茶碱解痉平喘（喘定0.5ivgttqd），患者症状可缓解。患者近3年平均每年因急性加重住院2-3次。平地行走约100米即感气促，需要停下休息，肺功能检测提示FEV1/FVC:69%，FEV1占预计值%：48%，平素未正规吸入用药。此次发病前一周患者有受凉病史，出现咳嗽加剧、咳黄痰，伴气急、呼吸困难，双下肢水肿而转入本院。本病例为模拟病例，仅供医疗专业人士参考与讨论使用.慢性阻塞性肺疾病急性加重D级（高风险患者）病史诊断治疗方案抗炎平喘药物：信必可都保160/4.5微克2吸bid，茶碱缓释片0.2mgbidpo；化痰药物：氨溴索30mgtidpo；……出院随访患者出院后，一直坚持按医嘱用药，并坚持家庭氧疗和呼吸操锻炼；随访一年半期间未发生因慢阻肺急性加重而导致的住院；肺功能（FEV1）呈现改善趋势（FEV1占预计值的百分比由出院前的48%一年半后达到61%）追本溯源

---从发病机制和疾病特征两个角度来思考气道炎症是慢阻肺疾病进展的核心机制11.Thorax.2006;61(5):448-454.2.JohnR.Hurst.HotTopicsinRespiratoryMedicine2010;15:19-22慢性阻塞性肺疾病急性加重的机制图2贯穿于慢性阻塞性肺疾病发生发展的全过程不断加剧的气道炎症导致急性加重1.WedzichaJA,etal.Lancet.2007;370:786-796.2.AntonioAnzueto.ProcAmThoracSoc.2007;4:554-564.与单用茶碱相比，急性加重的减少与使用ICS相关CyrMCetal.BrJClinPharmacol.2008Jan;65(1)40-50.一项加拿大研究，纳入加拿大魁北克省健康管理数据库中36492例50岁以上慢阻肺患者，入组患者分阶段采用单用SABA或SAMA，及在此基础上添加茶碱（平均346mg/天）、ICS（平均818μg/天）、LABA中的1-3种药物联合治疗，对于入组前一年发生3次以上急性加重的患者平均剂量有所调整：茶碱（平均377mg/天），ICS（平均1001μg/天），所有患者最多随访7年。主要治疗终点为中重度急性加重率。P<0.05n=30413n=6156急性加重率*（次/100患者/年）*所有患者研究结果：使用茶碱的患者比使用ICS的患者更容易发生急性加重

(cruderates84vs.77次/100患者/年,adjustedRR1.07,95%CI1.04,1.10)。ICS/LABA与单用ICS相比显著减少急性加重注：奥克斯都保在中国许可用于治疗和预防可逆性气道阻塞，具体请见产品说明书（详细处方资料备索）Calverley研究是一项为期12个月的、随机、双盲、安慰剂对照、平行分组研究，1022例COPD患者在两周筛选期给予强的松龙30mgqd和福莫特罗9μgbid，然后被随机分配接受信必可320/9μgbid（n=254)，布地奈德400μgbid（n=257)，福莫特罗9μgbid（n=255)或安慰剂bid治疗（n=256)，4组患者均按需使用特布他林作为缓解药。评估不同治疗方案对至首次发作时间、FEV1、症状总评分、健康相关生活质量等的影响。CalverleyPM,etal.EurRespirJ2003;22:912-919Dataonfile.气流受限是慢阻肺的主要特征HoggJC,etal.AnnuRevPathol.2009;4:435-59.正常的小气道（作为对照）气道管腔内部分充满了含有少量上皮细胞的黏液栓气道伴有活动性炎症过程，渗出液进入气道管腔内细支气管周围空间被填塞，导致气道管腔狭窄直径小于2mm的小气道是COPD主要的阻塞部位LABA与茶碱相比更好改善肺功能RossiAetal.Chest.2002Apr;121(4)1058-69.一项随机、平行试验，纳入854例慢阻肺患者，分别给予福莫特罗（12μgn=159,24μgn=174）、安慰剂（n=161）、茶碱（n=128）治疗12个月。主要评估指标：不同组治疗后肺功能、症状改善及急救药物使用频率。结果显示，在治疗3个月及12个月时，福莫特罗12μg组肺功能的改善均显著优于茶碱组（3MP=0.005，12MP=0.026）。P=0.005肺功能改善（L）福莫特罗-茶碱p=0.026注：奥克斯都保在中国许可用于治疗和预防可逆性气道阻塞，具体请见产品说明书（详细处方资料备索）稳定期Calverley研究是一项为期12个月的、随机、双盲、安慰剂对照、平行分组研究，1022例COPD患者在两周筛选期给予强的松龙30mgqd和福莫特罗9μgbid，然后被随机分配接受信必可320/9μgbid（n=254)，布地奈德400μgbid（n=257)，福莫特罗9μgbid（n=255)或安慰剂bid治疗（n=256)，4组患者均按需使用特布他林作为缓解药。评估不同治疗方案对至首次发作时间、FEV、症状总评分、健康相关生活质量等的影响。p<0.001信必可与安慰剂和布地奈德比

p=0.002信必可与福莫特罗比

p<0.001福莫特罗与安慰剂比CalverleyPM,etal.EurRespirJ2003;22:912-919布地奈德/福莫特罗与单用布地奈德或福莫特罗相比更好稳定肺功能注：奥克斯都保在中国许可用于治疗和预防可逆性气道阻塞，具体请见产品说明书（详细处方资料备索）。全球慢阻肺防治倡议（GOLD）推荐急性加重高风险患者长期使用ICS联合长效支气管舒张剂治疗类型一：支气管舒张剂使用后FEV1

占预计值百分比＜50%；类型二：过去一年发生过至少一次因急性加重而导致的住院；类型三：过去一年发生过至少两次的急性加重；慢阻肺急性加重高风险患者类型1ICS/LABAICS/LABA+LAMAICS联合长效支气管舒张剂治疗1ICS/LABA能改善FEV1占预计值%<60%患者的症状和肺功能，提高生命质量，减少急性加重频率2。临床获益1.GOLD2016.2.中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.中华结核和呼吸杂志.2013;36(4);1-10.GOLD强调除非长效支气管舒张剂无法获得或无法负担时，否则不推荐使用茶碱1茶碱的疗效一直存在争议的。茶碱在有效性和耐受性上均弱于LABA，除非上述药物无法获得或无法负担，否则不推荐使用茶碱1。茶碱使用时必须严格检测血药浓度。茶碱的毒性与剂量相关，黄嘌呤衍生物相关问题尤为严重：治疗获益较小且有效浓度接近中毒浓度1。茶碱类药物是一种非特异的磷酸二酯酶抑制剂，可能引起心律失常（可以是致命的）和癫痫发作（不管之前有无癫痫史）。其他的包括头痛、失眠、恶心、烧心等，这些副作用都会发生在治疗剂量中。此外，茶碱类药物与常用药物毛地黄、香豆素等都有显著的相互作用，且与支气管扩张剂不同，黄嘌呤衍生物有用药过量的风险1。1GOLD2016.对于已经使用茶碱和短效支气管舒张剂的患者

ICS/LABA联合茶碱和短效支气管舒张剂是否能带来显著获益？率比44%p＜0.05,(95%CI0.325,0.981)与茶碱+异丙托溴胺相比，布地奈德/福莫特罗+茶碱+异丙托溴胺组的慢阻肺急性加重率显著降低44%急性加重定义为因症状加重导致需要使用全身激素（口服≥3天或肠外给药）或住院或急诊治疗的重度急性加重次数。慢阻肺急性加重率一项为期12周的随机、平行分组、多中心、开放研究，入组支气管扩张剂前FEV1≤50%预计值且过去12个月至少有一次急性加重史的中国慢阻肺患者（n=584）中，比较布地中国中重度慢阻肺患者奈德/福莫特罗（BUD/FORM，160/4.5μg，2吸Bid）+异丙托溴铵（IB，20μg2吸Qid）+缓释茶碱（T，0.1g/片，1片bidpo）三联治疗与IB+T二联治疗的疗效和耐受性。DataonfileSECURE2studyisfundedbyAstraZeneca.ICS/LABA+SAMA+茶碱

vsSAMA+茶碱与茶碱+异丙托溴胺相比，布地奈德/福莫特罗+茶碱+异丙托溴胺组患者的肺功能和生活质量显著改善AdjustRatio6.9%p＜0.0001,95%CI1.043,1.096研究期间用药前FEV1与基线相比的变化p＜0.001,(95%CI-9.27,-4.05)最后一次访视时SGRQ评分与基线变化一项为期12周的随机、平行分组、多中心、开放研究，入组支气管扩张剂前FEV1≤50%预计值且过去12个月至少有一次急性加重史的中国慢阻肺患者（n=584）中，比较布地中国中重度慢阻肺患者奈德/福莫特罗（BUD/FORM，160/4.5μg，2吸Bid）+异丙托溴铵（IB，20μg2吸Qid）+缓释茶碱（T，0.1g/片，1片bidpo）三联治疗与IB+T二联治疗的疗效和耐受性。DataonfileSECURE2studyisfundedbyAstraZeneca.ICS/LABA+SAMA+茶碱

vsSAMA+茶碱总结总结1：ICS/LABA是指南推荐的慢阻肺的基础用药1总结2：GOLD指南推荐急性加重高风险患者应长期联用ICS和长效支气管舒张剂，如ICS/LABA。

ICS/LABA能改善FEV1占预计值%<60%患者的症状和肺功能，提高生命质量，减少急性加重频率1总结3：茶碱的使用一直存在争议，GOLD强调只有在长效支气管舒张剂无法获得或无法负担时，否则不推荐使用茶碱1总结4：与茶碱+异丙托溴胺相比，布地奈德/福莫特罗+茶碱+异丙托溴胺组的慢阻肺急性加重率显著降低44%2

1GOLD2016.2Dataonfile.SECURE2studyisfundedbyAstraZeneca.Symbicort_V(3)2010-11-22布地奈/福莫特罗简明处方资料

[成分]本品为复方制剂，其组份为布地奈德和富马酸福莫特罗。

[规格]（1）80微克/4.5微克/吸，60吸/支

（2）160微克/4.5微克/吸，60吸/支

[适应症]1.哮喘

本品适用于需要联合应用吸入皮质激素和长效β2-受体激动剂的哮喘病人的常规治疗。

注意：本品（80微克/4.5微克/吸）不适用于严重哮喘患者。

2.慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）

针对患有慢阻肺（FEV1≤预计正常值的50%）和伴有病情反复发作恶化的患者进行对症治疗。

[用法用量]1.哮喘

对于本品，有两种使用方法：

A．维持治疗：本品作为常规维持治疗，另配快速起效的支气管扩张剂作为缓解药。

B．维持、缓解治疗：本品作为日常维持治疗，和按需缓解治疗。A．维持治疗成年人（18岁和18岁以上）：160/4.5微克/吸或80/4.5微克/吸，1-2吸/次，一日2次。有些病人可能需要使用量达到4吸/次，一日2次。青少年（12-17岁）：160/4.5微克/吸或80/4.5微克/吸，1-2吸/次，一日2次。儿童（6岁和6岁以上）：80/4.5微克/吸，2吸/次，一日2次。

在常规治疗中，当一日2次剂量可有效控制症状时，应逐渐减少剂量至最低有效剂量，甚至一日一次给予本品。B．维持、缓解治疗：成人（18岁和18岁以上）：推荐的维持剂量为160/4.5微克/吸或80/4.5微克/吸每天2吸，可以早晚各吸入1吸，也可以在早上或晚上一次吸入2吸。对于某些患者，维持剂量可为160/4.5微克/吸每天2次，每次2吸。在有症状出现的情况下，额外吸入一吸。如果在使用几分钟后，症状仍然没有得到缓解，需再另加一吸。任何一次加重情况下，（使用本品缓解治疗）都不能超过6吸。对于两种规格，每日总剂量通常不需要超过8吸，但暂时可以使用到12吸。如果患者使用了适当的维持剂量并增加了按需用药3天后仍不能控制症状加重，强烈建议患者就诊，评估症状持续的原因。18岁以下的儿童及青少年：不建议儿童和青少年使用布地奈德/福莫特罗维持、缓解疗法。2.慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）成人：160/4.5微克/吸，2吸/次，一日2次。[不良反应]因为本品含有布地奈德和福莫特罗，这两种药物的不良反应在使用本品时均可出现。两药合并使用后，不良反应的发生率未增加，最常见的不良反应是β2-受体激动剂治疗时所出现的可预期的药理学不良反应，如震颤和心悸，这些反应常是轻度的并在治疗后的几天内消失。[禁忌]对布地奈德、福莫特罗或吸入乳糖（含少量牛乳蛋白质）有过敏反应的病人禁用。[注意事项]运动员慎用。在停用本品时需要逐渐减少剂量。不能突然停止使用。应向病人建议随身携带缓解吸入药物。(仅供医药专业人士参考,详细处方资料备索)阿斯利康中国总部

地址：上海市浦东新区亮景路199号和245号，邮编：201203，电话：+862160302288，传真：+862168385093，免费医学咨询电话：8008208116网址：布地奈德/福莫特罗简明处方资料Oxis_V(2)2011-02-15奥克斯都保简明处方资料[药品名称]通用名称：富马酸福莫特罗粉吸入剂商品名称：奥克斯都保/OxisTurbuhaler英文名称：Formoterolfumaratepowderforinhalation[成份]活性成份为：富马酸福莫特罗[适应症]治疗和预防可逆性气道阻塞。在维持治疗中，本品也适用于作为抗炎药治疗时的附加药物。[规格]1g：10mg，每吸4.5μg，60