中国mm指南更新课件

天津医科大学总医院2021中国多发性骨髓瘤诊治指南——诊断/预后/疗效评判更新中国多发性骨髓瘤诊疗指南

第三次修订于2021年12月完成诊断标准、分型、分期的更新鉴别诊断的更新预后判断的更新疗效评判标准更新检测工程必检工程：免疫固定电泳〔加做IgD〕中华内科杂志.2021;54(12):1066-50.中国患者IgD比例高达6.5%检测工程有条件的建议做CT、MRI、PET-CT中华内科杂志.2021;54(12):1066-50.诊断标准的前移NotCRABbutnowSLiMCRABS

(60%浆细胞增多)Li

(轻链I/U>100)M

(MRI1处或多处局灶性损害)C(血钙升高)R(肾功能不全)A(贫血)B(骨病)中华内科杂志.2021;54(12):1066-50.BMPC≥60%应被视为需要治疗的MM

NEnglJMed

2021;365(5):474-475.

Leukemia

2021;27(4):947-9532年内95%进展为MM2年内全部进展为MM

FLC比≥100应被视为需要治疗的MMLeukemia

(2021)

27,

941–946Leukemia

2021;27(4):947-9532年内72%进展为MM18个月内98%进展为MM586例96例MRI>1处局灶性损害的预测价值JClinOncol2021;28:1606–10.

Leukemia2021;28(12):2402-2403149例中28%出现局灶损害，全身MRI>1处局灶性损害中位进展时间为13个月2年MM进展率为70%

67例，脊柱MRI>1处局灶性损害中位进展时间为15个月2年MM进展率为69%

诊断标准、分型、分期的更新鉴别诊断的更新预后判断的更新疗效评判标准更新简化了鉴别诊断中华内科杂志.2021;54(12):1066-50.MM需与可出现M蛋白的以下疾病鉴别：意义未明的单克隆丙种球蛋白病〔MGUS〕、华氏巨球蛋白血症〔WM〕、冒烟型WM及IgM型MGUS、AL型淀粉样变性、孤立性浆细胞瘤〔骨或骨外〕、POMES综合征、反响性浆细胞增多症〔RP〕、转移性癌的溶骨性病变、浆母细胞性淋巴瘤〔PBL〕等。诊断标准、分型、分期的更新鉴别诊断的更新预后判断的更新疗效评判标准更新变化一：预后分期体系增加了R-ISS预后分期体系MM预后分期各体系中，Durie-Salmon分期主要反映肿瘤负荷；ISS主要用于判断预后；R-ISS是新修订的用于预后判断的分期系统，其中细胞遗传学以及乳酸脱氢酶是独立于ISS之外的预后因素，因此R-ISS具有更好的预后判断能力，对MM患者的预后区分更加明晰有效。中华内科杂志.2021;54(12):1066-50.影响MM的预后因素肿瘤特性核型异常倍体17p-(p53缺失）t(14;16)t(14;20)t(4;14)传统细胞遗传学13号染色体缺失1号染色体异常t(11;14)t(6;14)LDH浆细胞增殖指数浆细胞白血病GEP高危肿瘤负荷D-S分期ISS分期髓外病变患者相关因素ECOG年龄肾功能不全MikhaelJR,DingliD,RoyVetal.MayoClinProc.2021;88(4):360-76.

影响MM的主要预后因素均不反映MM细胞本身特性D-S分期系统血钙β2-MG白蛋白M蛋白的量血红蛋白水平骨质破坏程度ISS分期系统其他：LDH游离轻链髓外病变细胞遗传学患者相关因素D-S分期：反映肿瘤负荷及疾病进程StageCriteriaMyelomacellmass

(

1012cells/m2)IAllofthefollowing:

Hemoglobin>10g/dL

Serumcalciumlevel

12mg/dL(normal)

Normalboneorsolitaryplasmacytomaon

x-ray

LowMcomponentproductionrate:

IgG<5g/dLIgA<3g/dL

BenceJonesprotein<4g/24hr<0.6(low)IINotfittingstageIorIII0.6-1.2(intermediate)IIIOneormoreofthefollowing:

Hemoglobin<8.5g/dL

Serumcalciumlevel>12mg/dL

Multiplelyticbonelesionsonx-ray

HighM-componentproductionrate:

IgG>7g/dL

IgA>5g/dL

BenceJonesprotein>12g/24hr>1.2(high)DurieandSalmon,Cancer1975;36(9):842-854Subclassificationcriteria:ANormalrenalfunction(serumcreatininelevel<2.0mg/dL)BAbnormalrenalfunction(serumcreatininelevel

2.0mg/dL)

肿瘤负荷低疾病病程：从早期到晚期肿瘤负荷高Durie-Salmon分期系统形成在1975年，作为标准运用了30年基于一下临床特征定义了3个阶段有无骨损血红蛋白、血钙和M蛋白局限：需要量化X-线影像学的溶骨性损害，这需要一位独立的观察员的主观判断自1975年以来出现了更多生物标记和诊断技术ISS分期2005年提出优势：方便应用更加精确的预后信息一项国际大样本〔10000例以上〕分析数据显示血清B2-微球蛋白和白蛋白是最实用的独立危险因素分期标准中位生存I血清B2-MG<3.5mg/L,血清白蛋白≥3.5g/dL62mIINotstageIorIII44mIII血清B2-MG≥5.5mg/L29mChimCS,etal.EurJHaematol.2021Apr;94(4):330-5乳酸脱氢酶(LDH)

与MM预后的相关性R-ISS分期2021年IMWG发布结合了ISS、CA和LDH11个国际临床试验中3060例患者的汇总分析4,445patientswithNDMM11international,multicenterclinicaltrials,from2005to2012IST-CAR-506EMN01RV-MM-EMN-441MM-RV-PI-209GIMEMA-MM-05-05GIMEMA-MM-03-05MMY2069HOVON-65/GMMG-HD4VTDvTDGEM05MENOS65IFM2005-01ISSstage,CAbyFISH(CD138+)serumLDHTheprimaryendpointwasOSThesecondaryendpointwasPFS4,445patientswithNDMM11international,multicenterclinicaltrials,from2005to2012IST-CAR-506EMN011RV-MM-EMN-441MM-RV-PI-209GIMEMA-MM-05-05GIMEMA-MM-03-05MMY2069HOVON-65/GMMG-HD4VTDvTDGEM05MENOS65IFM2005-014,445patientswithNDMM11international,multicenterclinicaltrials,from2005to2012IST-CAR-506EMN01RV-MM-EMN-441MM-RV-PI-209GIMEMA-MM-05-05GIMEMA-MM-03-05MMY2069HOVON-65/GMMG-HD4VTDvTDGEM05MENOS65IFM2005-01修改的ISS分期〔R-ISS〕UnivariableanalysisofOSAmedianfollow-upof46months82%62%40%5yrs不同R-ISS分期与MM预后生存相关性55%36%24%不同R-ISS分期与MM疾病进展相关性non–transplantation-basedregimenstransplantation-basedregimens移植或非移植患者中R-ISS分期与生存关系

immunomodulatory-basedregimensproteasomeinhibitor–based不同治疗组R-ISS分期与生存分析

Youngerthan65yearsolderthan65years不同年龄组R-ISS分期及生存分析国际分期体系(ISS)及修改的国际分期体系(R-ISS)中国指南建议的MM预后分期体系中国多发性骨髓瘤诊疗指南〔2021年修订〕中华内科杂志2021年12月第54卷12期变化二：预后分层增加了mSMART的危险分层体系它是Mayo诊所最初在2007年提出，以细胞遗传学检测为根底，希望有助于治疗方式的选择，目前已更新至2021版。中华内科杂志.2021;54(12):1066-50.MM预后分期体系：mSMART1.0HighRisk(25%)StandardRisk(75%)*FISHDel17pt(4;14)*t(14;16)Cytogeneticdeletion13qCytogenetichypodiploidyPCLI≥3%Allothers,including:Hyperdiploidyt(11;14)t(6;14)*Patientswitht(4;14),β2-M<4mg/LandHb≥10g/dLmayhaveintermediate-riskdisease.DispenzieriA,etal.MayoClinProc.2007;82:323-341.v5Revisedandupdated:Jan2021.FonsecaR,etal.Leukemia.2021;Oct1.[Epubaheadofprint]“Mayo骨髓瘤分层及风险调适治疗(MayoStratificationofMyelomaAndRisk-adaptedTherapy，mSMART)是Mayo诊所最初在2007年提出。〞MM预后分期体系：mSMART2.0高危

20%中危

20%标危

60%MM预后分期体系：mSMART

3.0MayoClinProc.2021Apr;88(4):360-76.变化三：预后分层增加了IMWG的危险分层体系2021年IMWG共识中联合应用ISS和荧光原位杂交〔FISH〕结果对患者进行危险分层。中华内科杂志.2021;54(12):1066-50.MM各预后分期体系的特点及优势Durie-Salmon分期反映肿瘤负荷ISS判断预后R-ISS拥有独立于ISS之外的预后因素，更好的预后判断能力mSMART细胞遗传学检测为基础，希望有助于治疗方式的选择IMWG分层联合应用ISS和荧光原位杂交(FISH)结果对患者进行分层对于血液系统发病率上升到第二位的恶性肿瘤——多发性骨髓瘤，诊断标准、预后分期的不断更新是患者更好进行个体化治疗的前提.相对于传统的预后ISS评估体系，R-ISS体系更好的提高了MM患者预后评估，风险指数更高。该系统更具有临床预测性及治疗指导价值。在保存传统ISS分期根底上，有条件单位应采用R-ISS分期系统〔FISH平台〕。

小结诊断标准、分型、分期的更新鉴别诊断的更新预后判断的更新疗效评判标准更新多发性骨髓瘤治疗的开展历程与疗效变迁

年代疗效标准ChronicLeukemiaandMyelomaTaskForceDirectmanifestations：M蛋白下降50%SouthwestCancerChemotherapyStudyGroupObjectiveresponse:M蛋白下降75%或小于25g/LEuropeanGroupforBloodandMarrowTransplantationCompleteresponse:免疫固定电泳转阴InternationalMyelomaWorkingGroupstringentCR:游离轻链比例正常、免疫组化、免疫荧光未提示异常浆细胞20212021IMWG

年代治疗方案马法兰MP1983HD-Tx1984VAD1996ASCT>CC1999沙利度胺2004硼替佐米2005来那度胺

移植、蛋白酶体抑制剂免疫调节剂、单克隆抗体主要变化：细化了疗效评判标准中华内科杂志.2021;54(12):1066-50.免疫表型CR〔ICR〕和分子学CR〔MCR〕列入了新指南疗效评估标准。对于只有血清游离轻链〔FLC〕异常的MM如何进行疗效评估进行了规定。以IWWG疗效标准(2021)为根底分子学CR〔MCR)、免疫学CR〔ICR)、严格意义的完全缓解(sCR)、完全缓解(CR)、非常好的局部缓解(VGPR)、局部缓解〔PR〕、微小缓解〔MR〕、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)。在治疗期间需每隔30-60天进行疗效评价。变化点：〔与2006IMWG比较〕ICR﹑MCR引入临床评价中，更深层次判断疗效规定每种疗效的检测方法，使结果具有可比性增加MR,去掉了NC，CR复发等2006年IMWG疗效标准增加sCR,满足临床上评价新药治疗后获得更深层次缓解的需求。在sCR标准中明确骨髓没有克隆性的浆细胞2、将一局部疗效较好的患者从原有PR中区分开来，提出VGPR〔包括了nCR〕的定义，这局部患者的预后更接近于CR3、CR和其他非CR患者一样采用相同的PD标准，使CR患者的PFS评估更准确4、明确定义了“不可准确测量病变〞〔血M蛋白<10g/L,尿M蛋白<200mg/24小时,FLC<100mg/L)。对于血尿M蛋白不可准确测量的情况，采用FLC方法；对于FLC也不可准确测量的情况，才采用骨髓浆细胞比例来量化疗效。从而使低M蛋白水平的患者〔包括寡分泌和不分泌型〕也可得到准确的疗效评估。5、明确定义各种研究终点〔OS、PFS、TTP、DOR、DFS〕IMWG疗效标准的改进新药±移植2021年IMWG专家共识1、新引入免疫学CR以及分子学CR，评估更深层次的缓解2、sCR指出需采用2-或4色流式细胞术和/或免疫组化来明确骨髓中是否存在克隆性浆细胞3、补充对于“不可准确测量血尿M蛋白〞的患者应用FLC评估CR、VGPR的定义4、PD的定义中，以“最低缓解数值〞代替“基线值〞作为比较的根底值5、除了评估CR以及评估不分泌型患者外，那些即使应用FLC不能准确测量疾病的患者也不需要进行BM检查IMWG疗效标准的改进新药±移植2021年IMWG专家共识与2021年IMWG标准相比，变化不大对PD的定义增加一条：如基线M蛋白水平≥50g/L那么不需要M蛋白增加25%，仅需增加10g/L就应该判断为PD该新增定义针对那些高肿瘤负荷的患者，应尽早开始新的治疗而不应一味等待M蛋白上升至25%

sCR﹑CR:CR：血清和尿免疫固定电泳阴性，软组织浆细胞瘤消失，骨髓中浆细胞<5%；在对仅依靠血清游离轻链水平作为可测量病变的患者，除了满足CR的标准还要求FLC的比率恢复正常〔〕。sCR：满足CR标准的根底上要求FLC比率正常以及经免疫组化或2色到4色的流式细胞术检测证实骨髓中无克隆性浆细胞。>CR/sCR:免疫表型CR(ImmunophenotypicCR，ICR)：满足sCR标准的根底上要求经多参数流式细胞术(至少4色)检测106个骨髓细胞证实无表型异常的浆细胞〔克隆性〕。分子学CR(MolecularCR，MCR)：在CR根底上要求等位基因特异性寡核苷酸杂交PCR(ASO-PCR)检测阴性(敏感度为10-5)。VGPR：

蛋白电泳检测不出M蛋白，但血清和尿免疫固定电泳阳性；或血清M蛋白