30影响自体活性物质的药物

第三十章

影响自体活性物质的药物

DrugsAffectingAutacoids

GuoZi-fen/DepartmentofPharmacology,NanhuaUniversity

自体活性物质（autacoids）又称局部激素，多数是机体受到伤害性刺激后由许多组织而非特定内分泌腺分泌产生，以旁分泌方式到达邻近部位发挥作用；它们在局部合成后，不进入血液循环，主要在合成部位附近发挥作用，且半衰期短暂。包括组胺（histamine）、前列腺素（prostaglandin,

PG）、白三烯（leukotriene）、5-羟色胺（5-HT）、血管活性肽类（vasoactive

peptide）：P物质（substance

P）、激肽类（kinins）、血管紧张素（angiotensin）、利尿钠肽（natriuretic

peptide）、血管活性肠肽（vasoactive

intestinal

polypeptide,

VIP）、降钙素基因相关肽（calcitonin-gene-relatedpeptide,

CGRP）、神经肽Y（neuropeptideY）和内皮素（endothelin，ET）以及一氧化氮（nitric

oxide，NO）和腺苷（adenosine，

A）等。这类物质广泛存在体内许多组织，具有不同的结构和药理学活性。第三节组胺与抗组胺药第一节膜磷脂代谢产物类药物及其拮抗药第二节5-羟色胺类药物及拮抗药第五节一氧化氮第四节多肽类第六节腺苷类合成组胺（Histamine，H）NHNCH2CHNH2COOH组氨酸脱羧酶VitB6NHNCH2CHNH22组胺酸组胺储存组胺+肝素/硫酸软骨素糖蛋白→复合物冻伤、烫伤、毒虫咬伤等理化刺激变应原→释放吗啡、筒箭毒碱等药物释放组胺受体（HistamineReceptor

）三种亚型

H1-RH2-RH3-R组胺受体分布及效应表受体类型所在组织及效应受体后机制激动剂阻断药H1-R兴奋支气管、胃肠道、泌尿道、子宫平滑肌增加毛细血管通透性扩血管作用（皮肤）维持中枢觉醒反应耦联Gp蛋白IP3

及DAG↑

2-甲基组胺（2-methylhistamine）倍他司汀（betahistine）苯海拉明（diphenhydramine）异丙嗪（promethazine）氯苯那敏（扑尔敏，chlophenamine）阿司咪唑（astemizole，息斯敏）

H2-R刺激胃酸分泌兴奋心脏扩血管作用耦联Gs蛋白，cAMP↑英普咪啶（impromidine,甲双咪胍）西咪替丁（cimetidine）雷尼替丁（ranitidine）H3-R存在中枢及外周组胺能神经末梢上，对组胺的释放及合成起负反馈调节作用耦联G0蛋白，抑制钙内流(R)-a-甲基组胺[(R)-a-methylhistamine]硫丙咪胺thioperamide

【组胺作用小结】（1）舒血管：导致局部充血水肿，严重时发生休克。（2）非血管平滑肌收缩：

多种组织的平滑肌收缩，支气管平滑肌对组胺尤为敏感，这是引起支气管哮喘的主要机制。（3）腺体分泌增加：胃酸大量分泌，对其他消化腺、支气管腺和泪腺也有较弱的作用。（4）致痒、致痛作用：组胺刺激感觉神经末梢可引起皮肤发红、瘙痒和疼痛，这是过敏反应常见的症状。组胺（1）头痛、颜面潮红、低血压、心动过速；（2）胃肠道反应；（3）诱发哮喘发作。支气管哮喘、消化性溃疡禁用。临床应用（1）胃酸分泌实验：用于诊断真性胃酸缺乏症。（2）麻风辅助诊断：不良反应组胺H2受体激动剂：倍他唑(betazole，氨乙吡唑）、英普咪啶（impromidine，甲双咪胍）用于：1.胃功能检查；2.试用于治疗心衰组胺受体激动药（HistamineReceptorAgonists）H1受体激动药：倍他司汀(betahistine,抗眩啶)用于：1.内耳眩晕病；2.慢性缺血性脑血管病

3.多种原因引起的头痛H3受体激动剂：（R）α-甲基组胺组胺组胺受体阻断药H1受体阻断药H1-receptorblockingdrugsH2受体阻断药H2-receptorblockingdrugsH3受体阻断药H3-receptorblockingdrugs广泛应用于临床工具药NHNCH2CH2NHH124组胺2-(4-咪唑)乙基胺

22RR1NXCHCH12ArAr2H1受体阻断药H1受体阻断药分类第一代/传统

1937年--苯海拉明、异丙嗪氯苯那敏/扑尔敏特点：困倦、耐药、作用时间短、口鼻眼干第二代/新型

80年代—

阿斯咪唑（息斯敏）、特非那定特点:大多长效；无嗜睡作用；对喷嚏、清涕和鼻痒效果好；对鼻塞效果较差（咪唑斯汀例外）H1受体阻断药

第一代第二代苯海拉明（苯那君）CHOCH2CH2NCH3Cl氯苯那敏（扑尔敏）NCH2NCH2CH2N曲吡那敏（扑敏宁）SNCH2CHN异丙嗪（非那根）NCH2CH2CH2CHCOHCCH3OH特非那定NNCH2F1NHNCH2CH2HOCH3阿司咪唑CHOCH2CH2NCH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3

该类药物口服或注射给药均可，吸收迅速安全。口服吸收后15～30min发生作用。1～2hr达Cmax，多数药物作用维持4~6hr，少数可达12hr以上。该类药物多数是肝药酶诱导剂，不仅可以加速经肝脏代谢药物的转化，且可加速本身的代谢。

新型的第二代H1-R阻断药①不能通过血脑屏障，所以中枢作用弱；②在体内可形成活性代谢产物，所以作用维持时间长。

特非那丁代谢产物尚有活性，t1/2为4～5小时，作用持续12～24小时以上。阿司咪唑在肝脏代谢成去甲基阿司咪唑，仍具活性，前者t1/2约20小时，后者为10天，故数星期后才达稳态血浓。体内过程H1受体阻断药1.外周H1受体阻断作用组胺+H1-R膜磷脂IP3DAGCa2+

PLA2小血管扩张，毛细血管通透性

PKC平滑肌收缩H1受体阻断药对抗支气管、胃肠道平滑肌收缩对抗局部Cap扩张和通透性增加（水肿）部分对抗心血管作用药理作用H1受体阻断药2.中枢抑制作用组胺血脑屏障中枢H1-R结合觉醒反应第一代H1受体阻断药（镇静性抗组胺药：镇静催眠）第二代H1受体阻断药（非镇静抗组胺药NSA）XH1受体阻断药3.抗胆碱作用

中枢：防晕、止吐作用外周：阿托品样作用4.其它局麻作用、奎尼丁样作用H1受体阻断药常用H1受体阻断药作用的比较药物H1-R阻滞镇静程度止吐作用抗胆碱作用作用时间（小时）苯海拉明（diphenhydramine，苯那尼）++++++++++4~6异丙嗪（promethazine，非那根）+++++++++++4~6曲吡那敏（tripelennamine，扑敏宁，吡苄明）++++//4~6氯苯那敏（chlorphenamine，扑尔敏）++++-++4~6布克利嗪（buclizine，安其敏）++++++++16~18美克洛嗪（meclozine，敏克静）+++++12~24赛庚啶（cyproheptadine）+++++特非那定（terfenadine）-/-12~24阿司米唑（astemizole，息斯敏）+++-/->24+++皮肤黏膜变态反应性疾病——

主要用途防晕止吐——

乘车、船前30min服镇静催眠（冬眠合剂Ⅰ号）其它如赛庚啶、氟桂嗪

——预防偏头痛H1受体阻断药临床应用1、中枢抑制（第一代）：镇静、嗜睡、乏力。2、消化道反应：口干、厌食、便秘或腹泻等。3、其他反应：粒细胞减少、溶血性贫血致畸（美克洛嗪）心脏毒性（阿司咪唑、特非那定）致命性心血管不良反应(尖端扭转型室性心律失常）不良反应H1受体阻断药NHNCH3CH2SCH2CH2NHCNHCH3NCN西咪替丁O(CH3)2NCH2CH2SCH2CH2NHCNHCH3CHNO2雷尼替丁(10倍）NS(H2N)2CNCH2SCH2CH2CNH2NSO2NH2法莫替丁(30倍）NSCH2SCH2CH2NH2(CH3)2NH2CCCHNO2NHCH3尼扎替丁(10倍）常用H2受体阻断药化学结构H2受体阻断药常用H2受体阻断药体内过程H2-R阻断药CmaxhF%作用时间ht1/2h排出途径西咪替丁（甲氰咪胍）cimetidine1~260~756~81.3~4肾雷尼替丁（甲哨呋胍）ranitidine1~2508~121.3~4肾法莫替丁（高舒达）famotidine1~3.537~458~121.3~4肾尼扎替丁nizatidine901.3~4肾H2受体阻断药组胺+H2-RH2受体阻断药激活ACcAMP

激活cAMP依赖的钙通道胃酸分泌

心肌收缩力血管扩张

HSF释放

1.抑制胃酸分泌2.心血管系统：部分抗组胺引起的扩血管效应3.免疫调节作用：HSF抑制免疫药理作用H2受体阻断药主要是减少胃酸分泌（法>雷、尼>西）1、胃、十二指肠溃疡2、病理性胃酸分泌增多症：胃肠吻合口溃疡，反流性食道炎，胰腺分泌不足，应激性溃疡等3、卓艾综合症（Zollinger-EllisonSyndrome）（消化性溃疡，极度胃酸过多，胰岛细胞瘤三联症）

临床应用H2受体阻断药1.一般表现：偶见消化道反应，头痛、头昏、皮疹、肌肉痛、脱发等2.中枢