优化高血压治疗药物的选择

优化高血压治疗药物的选择——解读ACC最新大型高血压临床研究HYVET，ONTARGET，ACCOMPLISHTheHYpertension

inthe

VeryElderlyTrialN.Beckett,R.Peters,A.Fletcher,C.BulpittonbehalfoftheHYVETcommitteesandinvestigatorsClinicalT:NCT00122811研究背景:老年高血压患者(≧80岁)

人群流行病学调查显示血压水平与生存率有正相关性

临床研究很少使用老老年患者.荟萃分析(n=1670)(Gueyffieretal.1997)降低36%卒中发生率(BENEFIT)增加14%(p=0.05)总死亡率(RISK)

老老年患者高血压研究(HYVET)先期试点研究结果(n=1273)与荟萃分析相仿(Bulpittetal.2003)研究特点:多国参与,多中心,随机双盲安慰剂对照入选标准:排除标准:≧80岁,

站立SBP<140mmHgSBP;160-199mmHg过去6月内有卒中发生+DBP;<110mmHg,

痴呆知情同意 生活不能自理

首要终点:各种卒中(致死性,非致死性)Targetbloodpressure150/80mmHg统计学设计统计学计算基于卒中事件减少35%α=0.01ß=0.1卒中发生率40/1000需要采集10,500病人年的数据预计有3次阶段性分析因卒中及全因死亡率的下降,提前于第二次分析时结束研究独立的管理,伦理和数据管理委员会独立的终点数据分析委员会

(盲性分析)ITT及PP分析其它主要研究终点:总死亡率,心血管死亡率,卒中死亡率,心衰3845人进入随机分组;WesternEurope(86人)EasternEurope(2144人),China(1526人),Australasia(19人),Tunisia(70人)研究结束时;1882人依旧双盲,17人失访,220人随访尚未结束安慰剂组治疗组961人未随机入组4761人进入安慰剂清洗期安慰剂组(n=1912)治疗组(n=1933)年龄(岁)83.583.6女性60.3%60.7%血压:坐位SBP(mmHg)173.0173.0坐位DBP(mmHg)90.890.8体位性低血压‡

8.8%7.9%ISH

32.6%32.3%基线数据‡SBP下降≥20mmHg和/或DBP

下降≥10mmHg

基线数据

(心血管疾病史)安慰剂组(%)治疗组(%)心血管疾病史12.011.5已知高血压史89.989.9抗高血压治疗65.164.2卒中6.96.7心梗3.23.1心衰2.92.9安慰剂治疗组吸烟者6.6%6.4%糖尿病(已知DM/DM接受治疗者/glucose>11.1mmo/l)6.9%6.8%Totalcholesterol(mmol/l)5.35.3HDLCholesterol(mmol/l)1.351.35SerumCreatinine(μmol/l)89.288.6Uricacid(µmol/l)279280BodyMassIndex(kg/m2)24.724.7基线数据(心血管危险因素)血压变化Medianfollow-up1.8years15mmHg6mmHg各种卒中事件(降低30%)P=0.055全因死亡(降低21%)P=0.019致死性卒中(降低39%)P=0.046心衰(降低64%)P<0.0001HR95%CI0.70(0.49,1.01)0.61(0.38,0.99)0.79(0.65,0.95)0.81(0.62,1.06)0.77(0.60,1.01)0.71(0.42,1.19)0.36(0.22,0.58)0.66(0.53,0.82)各种卒中卒中死亡全因死亡非心因/未知原因死亡心血管死亡心性死亡心衰心血管事件ITT–小结

Per-Protocol

分析HR95%CIP各种卒中-34%0.46-0.950.025全因死亡-28%0.59-0.880.001卒中死亡-45%0.33-0.930.021心血管死亡-27%0.55-0.970.029心衰72%0.17-0.48<0.001心血管事件-37%0.51-0.71<0.001生化指标自基线改变(2年群体分析)血清以下指标无改变:PotassiumUricacidGlucoseCreatinine在第2年时治疗组有73.4%使用联合治疗方案,安慰剂组有85.2%安全事件严重不良反应事件(随机分组后)安慰剂组448例,治疗组358例(p=0.001)5例可能为相关的SADRs(安慰剂组3例,治疗组2例)结论抗高血压治疗indapamide(SR)1.5mg(±perindopril)在老老年人群中能够减少卒中死亡及全因死亡.卒中NNT(2年)=94;死亡NNT(2年)=40在减少心衰事件及复合心血管事件方面也有显著和较大的收益收益较早即有体现该治疗方案安全性很好注意事项本项研究涉及人群为该类人群中较为健康的群体对于收缩压在160mmHg以下人群的治疗收益尚需进一步研究研究中血压控制目标为150/80mmHg对于更低目标的收益还需进一步研究HYVET研究的临床提示意义再次证明了“降压是硬道理”那么如何优化药物选择？？年龄本身不是拒绝降压治疗的主要理由

强调首选药物的降压观念已经过时，因为大多数患者都需要2种或更多的药物使血压达标需要联合用药方案2007ESC/ESH高血压指南AmJKidneyDis2004;43(5Suppl1):S1-290.JournalofHypertension2007,25:1105–1187.噻嗪类利尿剂ARBACEIα-阻滞剂β-阻滞剂钙拮抗剂JournalofHypertension2007,25:1105–1187.实线代表普通高血压人群首选的联合用药;方框表示经对照干预试验证明此类药物有益2007ESC/ESH高血压指南ONTARGET:TheONgoingTelmisartanAloneandincombinationwithRamiprilGlobalEndpointTrial希望回答问题:是否替米沙坦（ARB）“不劣于”雷米普利（ACEI）?是否ACEI+ARB由于ACEI?终点事件:首要终点:CVdeath,MI,stroke,CHFhosp次要终点:CVdeath,MI,stroke(HOPEtrialoutcome)设计:入组n=29,019随机，双盲，双模拟733个中心40个国家参加n=25,620随访56个月治疗药物用法洗脱期(单盲) Day1-3 Ram2.5mg+TelPlacebo Day4-10 Ram2.5mg+Tel40mg Day11-18 Ram5.0mg+Tel40mg随机化(双盲) 2weeks RamPlacebo+Tel80mg Ram5mg+TelPlacebo Ram5mg+Tel80mg Then Fulldoses(Tel80mgdaily, Ram10mgdaily)forthe3arms没有随机化处理的原因%完成洗脱(n=29,018)100没有随机化11.71肌酐增加0.22钾升高0.77持续的症状性低血压1.70死亡0.09全部医学原因2.78依从性<75%3.87其他原因3.01患者决定2.06全部患者原因5.93主要的基线特点雷米普利替米沙坦联合N857685428502年龄66.466.466.5%女性27.226.326.5%CAD74.474.574.7%Stroke/TIA21.020.620.9%糖尿病36.738.037.9BP141.8/82.1141.7/82.1141.9/82.1他汀61.062.061.8抗血小板80.581.181.1

-blocker56.556.957.4血压的变化(mmHg)雷米普利替米沙坦联合收缩压-6.0-6.9-8.4舒张压-4.6-5.2-6.0终止使用研究药物的比较ONTARGETYearsofFollow-upCumulativeHazardRates0.00.10.20.30.401234TelmisartanRamipril#atRiskYr1Yr2Yr3Yr4T85427954738469096478R85767796716566816254终止使用研究药物的原因RamN=8576TelN=8542Telvs.RamRRP低血压1492291.540.0001晕厥15191.270.4850咳嗽360930.26<0.0001腹泻12191.590.20血管性水肿25100.400.0115肾功能损伤60681.140.46任何终止209919620.940.02首要终点事件比较ONTARGETPrimaryOutcome&HOPE

PrimaryOutcomeRamTelTelvsRamN(%)N(%)RR(95%CI)P(non-inf)N85768542PrimaryOutcomeCVDeath,MI,Stroke,CHFHosp1412(16.46%)1423(16.66%)1.01(0.94-1.09)0.0038(AdjustedforSBP)1.02(0.95-1.10)0.0055HOPEPrimaryOutcomeCVDeath,MI,Stroke1210(14.11%)1190(13.93%)0.99(0.91-1.07)0.0009(AdjustedforSBP)0.99(0.91-1.07)0.0012ONTARGET非劣势比较ONTARGETACEI+ARBvsACEI首要终点事件比较ONTARGET终止使用研究药物的原因RamN=8576Ram+TelN=8502Ram+Telvs.RamRRP低血压1494062.75<0.0001晕厥15291.950.032咳嗽3603921.100.1885腹泻12393.280.0001血管性水肿25180.730.30肾功能损伤60941.580.0050任何原因终止209924951.20<0.0001结论:替米沙坦VS雷米普利无论是首要还是次要终点事件，替米沙坦不劣于雷米普利在副作用方面，替米沙坦略优于雷米普利更少的咳嗽和血管性水肿虽然有更多轻微的低血压发生，但是并没有比雷米普利有更多的严重性低血压发生，比如晕厥结论：替米沙坦+雷米普利VS雷米普利ACEI+ARB的组合不仅在终点事件方面没有由于单用ACEI，而且还会有更多的副作用发生ONTARGET研究的临床提示意义ACEI+ARB双阻断RAAS不是一个可以广泛采用的降压联合治疗方案ONTARGET那么如何优化降压药物联合治疗方案的选择？20052008+第一个严格意义上的

降压联合方案的大规模研究:

欧洲最大的高血压研究ASCOTASCOT研究设计氨氯地平±

培哚普利阿替洛尔±

苄氟噻嗪19,257名高血压患者PROBE设计ASCOT-BPLA主要终点：非致死性心肌梗死及致死性冠心病安慰剂阿托伐他汀10mg双盲ASCOT-LLA10,305患者TC≤6.5mmol/L(250mg/dL)ASCOT：络活喜组降压优于阿替洛尔组mmHg6080100120140160180Time(years)Baseline0.511.522.533.544.555.5 阿替洛尔

苄氟噻嗪

氨氯地平

培哚普利137.7136.179.277.4Meandifference1.9LastvisitMeandifference2.7SBPDBP163.9164.194.894.5ASCOT:终点事件发生率(苯磺酸氨氯地平+/-培哚普利vs阿替洛尔+/-苄氟噻嗪)*P<0.05降低百分比(%)-35-30-25-20-15-10-50*******非致死心梗和冠心病死亡心血管死亡总死亡总冠脉事件致死/非致死性卒中总心血管事件和介入新发糖尿病肾损害DahlofB,SeverP,e