美洛培南临床应用特点

浙江大学医学院附属第二医院感染性疾病科刘进碳青霉烯类抗生素

临床应用特点抗菌药物发展通史阻断细胞壁合成阻断蛋白合成阻断核酸合成β内酰胺类青霉素类头孢菌素类碳青霉烯类万古霉素喹诺酮类萘啶酮酸四环素类四环素类链霉素类红霉素类氨基糖苷类大环内酯类

磺胺类

糖肽类(抗MRSA)利奈唑胺

唑烷酮类一、碳青霉烯药物发展史第一代亚胺培南/西司他丁（1987年）泰能帕尼培南/倍他米隆（1993年）克贝宁第二代美洛培南（1995年）美平厄他培南（2002年）怡万之第三代抗铜绿假单胞菌活性增强比阿培南

抗MRSA口服剂型1类广谱碳青霉烯类，对非发酵革兰氏阴性杆菌（如假单胞菌、不动杆菌）活性较弱，一般适用于社区获得性感染（如厄他培南）2类广谱碳青霉烯类，对非发酵革兰氏阴性杆菌有效，

尤适用于院内感染（如亚胺培南、帕尼培南和美罗培南)3类对甲氧西林耐药葡萄球菌有活性的碳青霉烯类（Doripenem，目前尚未上市）碳青霉烯类抗生素的分类*ShahPM&IsaacsRD.JAntimicrobChemother2003;52:538-542二、碳青霉烯的共同特点

广谱和强大的抗菌活性（Ｇ－、Ｇ＋和厌氧菌）；

迅速杀菌和减少内毒素的释放；

对临床常见β内酰胺酶（ESBL、AmpC、SSPL、2br）高度稳定；

对肠杆菌科细菌（大肠、肺克、肠杆菌）高度敏感；

对碳青霉烯类耐药的肠杆菌极罕见；

接种物反应极小；

临床疗效肯定；

安全性和耐受性良好。2007全国细菌耐药监测网临床分离细菌的数量本年度共收集临床分离108137株细菌的药敏监测结果，其中：革兰阳性菌33278株，占30.8%革兰阴性菌74859株，占69.2%Mohnarin革兰阴性菌中分离量前4位分别是大肠埃希菌（28.0%）、铜绿假单胞菌（18.3%）、肺炎克雷伯菌（14.1%）和鲍曼不动杆菌（10.2%）全国网74859株革兰阴性菌分布Mohnarin

2007年浙江省59家医院131590临床分离菌珠总况阴性菌：76.4%阳性菌：23.6%全国大肠、肺克ESBLs阳性率地区阴性菌肠杆菌属非发酵菌ESBLs率大肠肺克华北地区1951110605837723.6%15.9%东北地区72394683248847.4%40.4%华东地区1980011474862527.4%15.6%中南地区80674115355055.2%38.9%西北地区100546422314847.1%29.8%西南地区101886516286337.5%29.1%合计74859438152905135.3%24.6%Mohnarin2007年浙江省不同地区医院ESBLs检测情况（％）杭州地区绍兴地区嘉兴地区湖州地区金华地区宁波地区大肠52.8939.1044.441.447.6956.99肺克44.5832.8120.332.840.0742.27衢州地区丽水地区台州地区温州地区舟山地区大肠缺53.349.8559.19缺肺克缺31.736.3939.35缺SSBL（ESBL＋AmpC）发生率医院ESBL(%)SSBLinESBL(%)

北京协和医院

大肠 41.9 3.6

肺克 31.1 19.7北京大学3院

大肠 27.3 2.0

肺克 17.3 10.1广州中山

大肠 40.3 10

肺克 44.9 40各医院多重耐药株和泛耐药株的检出率（％）医院大肠埃希菌肺炎克雷伯菌弗劳地柠檬酸杆菌总株数MDR*PDR**总株数MDRPDR总株数MDRPDR北京医院86004000200重医一附院741(1.4)0406(15.0)0300甘肃人民医院83003200300广医一附12.5)0华山医院29010(3.4)026480(30.3)0246(25.0)6(25.0)儿科医院10300700000协和医院3405(1.5)0102001400瑞金医院5235(1.0)01214(3.3)0400儿童医院2400015700100同济医院3941(0.3)01702(1.2)0251(4.0)0浙医一附院28411(3.9)01089(8.3)01600合计256533(1.3)01124101(9.0)01008(8.0)6(6.0)*MDR：多重耐药株；肠杆菌科：CTX、CAZ、FEP、CIP、AMK、GEN；铜绿假单胞菌菌：CAZ、CFP、FEP、CIP、AMK、GEN鲍曼不动杆菌：CAZ、FEP、CIP、AMK、GEN**PDR：泛耐药株；CAZ、FEP、CIP、AMK、IMP、MEM、CFP-SUL、PIP-TAZ美罗培南对

-内酰胺酶的稳定性43产β-内酰胺酶菌株相对水解率

(Vmax)a)阴沟肠杆菌

IFO12937C铜绿假单胞菌

5-1089美罗培南头孢噻肟头孢唑肟氨苄西林亚胺培南头孢哌酮头孢噻啶青霉素G头孢菌素酶弗劳地枸橼酸菌

GN7391摩氏摩根菌

1510粘质沙雷菌

GN7647头孢呋辛酶普通变形杆菌

1427普通变形杆菌

GN7919共生梭菌

T-1脆弱类杆菌

GAI3025双路类杆菌

GAI1834青霉素酶大肠埃希菌

609粘质沙雷菌

GN7647蜡样芽孢杆菌

(Calbiochem)<0.1<0.1<0.1<0.1<0.1<0.1<0.1<0.1<0.1<0.1<0.1<0.1<0.1<0.1<0.1<0.1<0.1<0.1<0.1<0.1<0.1<0.1<0.1<0.1<0.1<0.10.72.22.91.5145.07.07.3371017<0.1<0.10.1<0.1<0.10.62677235.421<0.1<0.1<0.10.10.49.50.6<0.12416<0.111<0.185099108N.D.b)N.D.N.D.N.D.N.D.N.D.N.D.N.D.N.D.N.D.1001001000.10.51.22.42.2122.02.56.03.0N.D.N.D.N.D.100100100100100100100100100100N.D.N.D.N.D.a)以头孢噻啶或青霉素G的水解活性为100

b)为测定

抗生素对不同-内酰胺酶的敏感性对照

SSBLESBLAmpCCarbapenemasesAmpicillin R RRRPip/Taz R S/RRR3rdG.C. R R/S RR4thG.C. RR/SSRAztreonum

RRR/SSCarbapenemSSSR碳青霉烯类对多种β内酰胺酶高度稳定三代头孢菌素+++ +++头孢吡肟++ –喹诺酮类+/– +/–哌拉西林/他唑巴坦+/– ++碳青霉烯类– –抗菌药物AmpCESBLs＋＋＋：对酶极不稳定，不能选择—：对酶稳定，可以选择对产ESBL和AmpC酶菌株药敏监测提示抗生素选用要点汪复.中国抗感染与化疗杂志.2008；8(1)：1-9.大肠埃希菌的ESBLs检出率为51.7％研究设计：中国9所教学医院组成的CHINET耐药监测网，2006年1月1日至12月31日共收集33945株临床分离株，其中革兰阳性菌10749株，革兰阴性菌23062株。按统一方案、统一方法(Kirby-Bauer法）和判断标准(CLSI2006版）进行细菌耐药性监测。耐药率(%)2006年中国CHINET

6072株大肠埃希菌对常用抗菌药的耐药率肺炎克雷伯菌的ESBLs检出率45.2％汪复.中国抗感染与化疗杂志.2008；8(1)：1-9.研究设计：中国9所教学医院组成的CHINET耐药监测网，2006年1月1日至12月31日共收集33945株临床分离株，其中革兰阳性菌10749株，革兰阴性菌23062株。按统一方案、统一方法(Kirby-Bauer法）和判断标准(CLSI2006版）进行细菌耐药性监测。耐药率(%)2006年中国CHINET

3272株肺炎克雷伯菌对常用抗菌药的耐药率三、碳青霉烯的不同特点肺炎克雷伯菌粘质沙雷菌MIC90

(

g/mL)卡他莫拉菌大肠埃希菌铜绿假单胞菌弗劳地枸橼酸菌阴沟肠杆菌产气肠杆菌雷极普洛威登菌摩氏摩根菌产酸克雷伯菌普通变形杆菌奇异变形杆菌流感嗜血杆菌

Se

-内酰胺酶阴性－氨苄西林耐药的流感嗜血杆菌1416>3228320.250.06<0.03MSSAMRSAPRSP粪肠球菌MSSEMRSE化脓性链球菌无乳链球菌PISPPSSP溶血性链球菌屎肠球菌1416>3228320.250.06<0.03亚胺培南美罗培南帕尼培南强弱抗菌活性致病菌革兰阳性菌革兰阴性菌强弱抗菌活性致病菌常用碳青霉烯抗生素抗菌活性比较2006年中国CHINET

2968株不动杆菌属对常用抗菌药的敏感率美罗培南头孢哌酮/舒巴坦亚胺培南哌拉西林/三唑巴坦头孢吡肟环丙沙星敏感率(%)汪复.中国抗感染与化疗杂志.2008；8(1)：1-9.研究设计：中国9所教学医院组成的CHINET耐药监测网，2006年1月1日至12月31日共收集33945株临床分离株，其中革兰阳性菌10749株，革兰阴性菌23062株。按统一方案、统一方法(Kirby-Bauer法）和判断标准(CLSI2006版）进行细菌耐药性监测。2006年中国CHINET

4752株铜绿假单胞菌对常用抗菌药的敏感率美罗培南头孢哌酮/舒巴坦亚胺培南哌拉西林/三唑巴坦头孢吡肟环丙沙星敏感率(%)汪复.中国抗感染与化疗杂志.2008；8(1)：1-9.研究设计：中国9所教学医院组成的CHINET耐药监测网，2006年1月1日至12月31日共收集33945株临床分离株，其中革兰阳性菌10749株，革兰阴性菌23062株。按统一方案、统一方法(Kirby-Bauer法）和判断标准(CLSI2006版）进行细菌耐药性监测。

亚胺培南

美罗培南帕尼培南厄他培南

G++++~++++~++++++肠杆菌科+++++++++~++++++绿脓杆菌++~++++++++－鲍曼不动杆菌+++++~+++++－厌氧菌++++++++++++常用碳青霉烯抗生素抗菌活性比较

对大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌（包括ESBL、SSBL菌株）美罗培南几乎100%敏感；

对肠杆菌属、枸橼酸杆菌属（包括产AmpC菌株）美罗培南几乎100%敏感；

对铜绿假单胞菌美罗培南、亚胺培南、帕尼培南；

对鲍曼不动杆菌亚罗培南、美洛培南、帕尼培南；

抗葡萄球菌、肠球菌等活性帕尼培南、亚胺培南、美罗培南4种国内上市品种其他特点比较特点亚胺培南帕尼培南美罗培南厄他培南配伍西司他丁倍他米隆无无半衰期1h1h1h4.3-4.6hCSF浓度低达治疗浓度达治疗浓度NA胃肠道反应较多少少NA癫痫0.4%～1.5%0.03%0.08%0.5%(AE)CNS感染不适用适用适用不适用给药方法IM,ivgttivgttIV,ivgttIM,ivgtt日剂量1～4g1～2g1～6g1g四、美罗培南与重症感染抗生素治疗策略大肠杆菌肺炎克雷伯杆菌肠杆菌属铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌葡萄球菌厌氧菌严重或混合或多耐药菌感染选何抗生素、用何方法作为初始的经验治疗是合理的？ESBL、AmpCMDR、PDRMRSAMortalityofdiseasestateICU起始不适当治疗的重症HAP或败血症患者的死亡率0%20%40%60%80%100%Luna,1997Ibrahim,2000***Kollef,1998Harbarth,2003***Rello,1997Alvarez-Lerma,1996**起始适当治疗起始不适当治疗*死亡率是指粗死亡率或感染相关死亡率．**包括HAP患者．***血液感染患者，而不是其他研究中的肺炎患者Alvarez-LermaFetal.IntensiveCareMed

1996;22:387-394.LunaCMetal.Chest1997;111:676-685.RelloJetal.AmJRespirCritCareMed1997;156:196-200.

KollefMHetal.Chest1998;113:412-420.IbrahimEHatal.Chest2000;118:146-155.HarbarthSetal.AmJMed2003;115:529-535.VallesJetal.Chest2003;123:1615-1624.死亡率Valles,2003***24.7%91%37%38%15.6%33.3%60.8%28.4%61.9%24%39%63%31%16.2%恰当的初始经验性抗菌治疗有效降低脓毒血症死亡率死亡率(%)102030405060708061.928.990脓毒血症1社区获得性脓毒血症269.437P<0.05P<0.001不适当的抗菌治疗正确的抗菌治疗不适当初始治疗使死亡率上升研究显示，不适当治疗是病死率高的重要独立危险因素1-2不适当的抗菌药是影响患者疗效的因素2不适当初始治疗定义为：

分离到的病原菌对所使用的药物不敏感31.IbrahimEH,etal.Chest.2000;118:146-155.2.VallesJ,etal.Chest.2003;123:1615-1624.3.ATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.治疗影响败血症患者的死亡率:三种干预方法*“是”意味着患者接受了此项干预疗法．“否”意味着他们没有接受此项干预．1.BernardGRetal.NEnglJMed2001;344:699-709.2.AnnaneDetal.JAMA2002;288:862-871.3.VallesJetal.Chest2003;123:1615-1624.死亡率%活化的蛋白C1氢化可的松

2适当抗生素治疗3否 是31%25%63%53%63%31%*哪些患者能够从中受益？具有严重感染的危重病患者，如患下列感染的患者：呼吸机相关性肺炎（VAP）医院获得性肺炎（HAP）血行性感染（特别是粒细胞减少或缺乏）脓毒血症（Sepsis）重度社区获得性肺炎脑膜炎一旦怀疑存在严重感染，立即开始应用广谱抗生素进行经验性治疗。选择的抗生素要确保覆盖所有可能的致病菌。重症感染抗生素经验性适当治疗治疗策略的含义全面覆盖（微生物学）Microbiology

特别要考虑影响耐药的危险因素Riskofinfluencingresistance合理剂量和用法（药代/药效动力学）PK/PD毒性（肝肾功能、老年、MODS）Toxicity时机（4~6h内）Timing降阶梯策略De-escalationstrategies短疗程HithardandstopearlyKollefMH.ClinInfectDis2000;31(Suppl4):S131-S138.KollefMHetal.Chest1999;115:462-474.MichelFetal.Chest2005;127:588-597本医院药敏监测本地区药敏监测本科室药敏监测国内药敏监测国际药敏监测

经验性选择：根据当地微生物学依据选择抗生素指南1.病原体广覆盖—抗生素选择原则根据当地微生物学数据、最近两周内患者曾用过的抗生素种类，医疗费用、设施条件和处方限制等因素选择具体药物是否具有多药耐药菌感染的危险因素对于具备任何一项或多项MDR致病菌感染危险因素的患者，初始治疗应包括对MRSA和铜绿假单胞菌敏感的抗生素初始治疗应选广谱抗生素或者联合治疗首先应选择杀菌作用强，抗菌谱广的