免疫调节及耐受-中文

免疫耐受

Immunological

Tolerance免疫耐受的概念免疫耐受：

在一定条件下机体免疫系统接触某种抗原刺激后所表现出来的特异性免疫低应答或无应答状态免疫缺陷：对所有抗原缺乏全部或某一特定类型的免疫应答免疫抑制

抗原非特异性的免疫低应答或无应答免疫耐受的特性1、抗原特异性2、诱导性

耐受原：引起免疫耐受的抗原自身组织抗原——天然诱导耐受非自身抗原(如细菌、病毒、毒素、异种个体组织抗原等)免疫原特异性免疫应答耐受原无特异性免疫应答3、转移性4、非遗传性

Classificaitonofimmunotorlerance先天免疫耐受：在免疫系统发育成熟前如胚胎期接触某种抗原，出生后当再次遇到相同抗原时，表现为对该抗原的特异性免疫无应答。后天免疫耐受：在出生后或免疫系统发育成熟后，通过改变抗原性状、剂量或免疫途径等诱导产生的免疫耐受。完全免疫耐受：机体对耐受原的刺激，既无细胞免疫应答，也无体液免疫应答。部分免疫耐受：机体对耐受原的刺激，仅出现低水平的细胞免疫应答或体液免疫应答。中枢耐受：在胚胎期及出生后T、B细胞发育过程中遇到自身抗原所形成的耐受。外周耐受：成熟的T、B细胞遇到自身或非己抗原所形成的耐受。免疫耐受的形成和表现

Owenfirstobservedimmunologictolerancetoallogenicantigeninfetalperiodin1945天然免疫耐受：胚胎期、新生期形成，维持终生1953，

Medawar---Experimentalimmunologicaltolerance2.后天免疫耐受：后天接触抗原，诱导产生，可恢复（1）抗原方面的因素：a.抗原剂量：

免疫耐受的形成和表现低带耐受（lowzonetolerance）：抗原剂量过低，不足以激活T，B细胞所致的耐受。小剂量TD-Ag致T细胞耐受。高带耐受（highzonetolerance）：Ag剂量过高，抑制性T细胞被活化，产生抑制性细胞因子抑制免疫应答。大剂量TD-Ag和TI-Ag致T细胞和B细胞耐受。

低带耐受和高带耐受的主要特征低带耐受高带耐受诱生抗原小剂量TD抗原大剂量TD或TI抗原参与细胞T细胞T和B细胞产生速度快，1天慢，8～15天持续时间长,120～135天短，40～50天b.抗原的性质(1)结构简单、小分子、可溶性、非聚合单体物质（如非聚合的血清蛋白、多糖和脂多糖）及亲缘关系近的抗原易诱发免疫耐受。(2)抗原表位结构不同影响免疫耐受的诱导和维持鸡卵溶菌酶（天然，含N端表位）：诱导抑制性T细胞活化致免疫耐受；鸡卵溶菌酶（去除N端3个氨基酸）：诱导Th细胞活化辅助B细胞产生Ab。c.抗原注射的途径诱导耐受经口服、静脉注射>腹腔注射>皮下及肌肉注射。d.抗原在体内的持续时间抗原持续刺激免疫耐受；抗原消失免疫耐受逐渐消退。

e.佐剂的作用不加佐剂易致耐受，添加佐剂易诱导免疫应答。TandB细胞免疫耐受的特点中枢免疫耐受的机制中枢免疫器官（胸腺和骨髓）内未成熟的T、B淋巴细胞，识别自身抗原的细胞克隆被清除而形成的自身耐受。1.T细胞的中枢耐受：克隆清除（Clonaldeletion）2.B细胞的中枢耐受：克隆清除（Clonaldeletion）

克隆禁忌（Clonalforbidden）

克隆流产（Clonalabortion）

克隆无能（Clonalanergy）Clonaldeletion:

negativeselectionofTcellsinthethymusNegativeselectionofBcellsinbonemarrow

(Clonaldeletionorabortion)Mostofself-reactiveBcellaredeleted,someundergoreceptorediting

Receptorediting-autoreactiveBcellsescapeanergyordeletionbyfurtherrearrangingtheirimmunoglobulingenes外周免疫耐受机制1.克隆清除（Clonaldeletion）:机体可通过Fas/FasL介导的AICD将存在于外周免疫器官的成熟的抗原特异性T/B细胞进行克隆清除，而诱导免疫耐受。2.克隆忽视（Clonalignorance）

:自身反应性T/B淋巴细胞未能觉察相应的自身抗原，与其共存，不引起免疫应答。3.克隆失能（Clonalanergy）

:体内存在的成熟的自身反应性T/B细胞处于不活化状态，不能对相应特异性抗原产生免疫应答。FasFasLcytokinesApoptosisInhibitionof

proliferation&effectoractionActivated

TcellsNormal

ResponseCD28B7Proliferation&differentiationAntigenRecognition

withoutco-stimulationAnergyCTLA4B7Functionally

UnresponsiveCTLA4-B7interactionFas-FasLinteractionCytokine-mediatedsuppressionActivationinducedcelldeathCytokineregulationPathwaystoPeripheralTolerance4.调节性T淋巴细胞的免疫抑制作用CK：TGF-b、IL-105.免疫特赦/隔离（Immunologicallyprivilege)

6.信号转导障碍外周免疫耐受机制防止移植排斥反应治疗自身免疫病治疗超敏反应性疾病1.建立免疫耐受——抑制应答建立与打破免疫耐受的临床意义

2.打破免疫耐受——恢复应答治疗肿瘤治疗感染性疾病：清除病原体学习要求掌握：免疫耐受的概念了解：免疫耐受的分类；影响免疫耐受形成的条件；中枢、外周免疫耐受机制；建立和打破免疫耐受的临床意义。思考题：建立和打破免疫耐受的途径及临床意义。免疫调节

Immunoregulation免疫调节：机体在免疫应答整个过程中控制免疫细胞的活化或抑制，免疫细胞与免疫分子之间协同或拮抗，以及免疫系统与其他系统之间的相互协调作用，使免疫应答维持在适宜的强度和时限，以保证机体免疫功能的稳定。TheConceptofimmunoregulation免疫调节作用正常发挥对维持机体内环境的稳定具有重要作用自身免疫病免疫调节功能失调或异常严重感染超敏反应

TheSignificanceofimmunoregulationTheTypeofimmuneregulation分子水平的免疫调节细胞水平的免疫调节整体水平的免疫调节Immunoregulationinmolecularlevel膜分子的免疫调节：激活性受体ITAM(immunoreceptortyrosine-basedactivationmotif)基本结构：YxxL/V

抑制性受体ITIM(immunoreciptortyrosine-basedinhibitorymotif)基本结构：I/Vx

YxxL配体激活性受体抑制性受体ITAM络氨酸残基磷酸化ITIM络氨酸残基磷酸化募集、活化PTK募集、活化PTP活化信号（正调节）抑制信号（负调节）免疫细胞激活信号转导中的反馈调节

T细胞活化的负反馈调节T细胞抑制性膜受体：CTLA-4配体：B7分子B细胞活化的负反馈调节B细胞抑制性膜受体：FcgRII-B，配体：IgGFc段NK细胞的抑制性膜受体：配体

-ILT:：免疫球蛋白样转录物受体HLAI类分子-KIR：杀伤细胞免疫球蛋白样受体-KLR：杀伤细胞凝集素样受体非经典的HLA-I类分子HLA-E/G

NK细胞活化的负反馈调节2.抗体分子的免疫调节IgM与抗原结合形成免疫复合物促进免疫应答

Twopossibleinterpreation:IgM-containingimmunecomplexaretakenupbyFcorC3receptorsonAPCsandareprocessedmoreefficientlythanantigenalone.IgM-containingimmunecomplexstimulateananti-idiotypicresponsetotheIgM,whichamplifiestheimmunerespones.IgG抑制特异性免疫应答抗体的封闭作用（Antibodyblocking）—HighdoseofsolubleIgGblocktheinteractionbetweenanepitopeandmembraneimmunoglobulinonBcells.受体交联效应：IgGcaninhibitBcelldifferentiationbyreceptorcross-linking在免疫应答中，IgM首先产生，形成的免疫复合物促进免疫应答；当