盐酸羟考酮的药物化学及药理机制研究进展

盐酸羟考酮的药物化学及药理机制研究进展

盐酸羟基二甲酯的化学名称为4-5-羟基二甲酯-3-羟基二甲酯-6-羟基二甲酯。这是一种半合成氨基酸盐酸盐，由碱性半冠状氨基酸组成，是纯亚洲胺和受体激化剂。由于可广泛应用于中、重度急慢性疼痛和癌痛的治疗,现有片剂、控缓释片剂、注射剂、栓剂等多种剂型。mrna的分布及与受体激动剂的配制关系羟考酮与吗啡、芬太尼药动力学参数的比较(见表1)。虽羟考酮临床应用已有90余年历史,但对羟考酮乃至所有阿片受体的研究并不充分。阿片药物主要通过激活中枢神经系统中突触前神经末梢细胞膜的阿片受体发挥镇痛作用。除中枢神经系统外,外周神经、交感神经、免疫细胞、胃肠道细胞、生殖系统也表达阿片受体产生相应效应。已证实,阿片受体有μ、κ、δ和孤啡肽(ORL)四种亚型。原位杂交技术观察阿片受体mRNA和免疫组化技术观察蛋白分布以及药理实验表明,μ、κ和δ受体均有亚型,有研究认为羟考酮作用于κ2b受体,但各种亚型的特异性配体迄今未能发现。羟考酮与阿片μ受体亲和力不高,为吗啡的1/5~1/10,也与κ受体结合而发挥镇痛作用。其镇痛作用中μ或κ受体所占比例并不明确。在多种哺乳类动物证明,脑内μ受体主要分布在与痛觉和呼吸(及恶心、呕吐)有关区域,如三叉神经核、楔状核、丘脑、中脑导水管周围灰质、蓝斑以及孤束核、疑核。大多数脑内μ受体及mRNA分布与脑啡肽神经末梢分布一致。原位杂交技术表明κ受体mRNA在鼠类广泛分布,但种属之间有差别。在大鼠分布于屏状核、前庭耳蜗神经和嗅球、梨状核顶叶皮层等。在小鼠分布于新皮层、梨状皮层、海马、杏仁核、下丘脑等。在豚鼠分布于皮层,扣带回,梨状皮层。在人脊髓后角胶状质和固有层有广泛分布。特异性κ受体激动剂和基因敲除实验表明,κ受体激动剂对内脏化学刺激引起的疼痛有抑制作用,但对热、炎性和压痛的抑制作用不明显。合成的特异性κ受体激动剂阿西马朵林与μ激动剂不同,较少引起躁动,无呼吸抑制、躯体依赖和胃肠道蠕动抑制作用。该药蛋白结合率40%~45%,主要与白蛋白结合,脂溶性低。静脉给药后迅速起效(2~3min),给药后1h脑脊液浓度可为血浆浓度3倍,由于该药脂溶性低,提示进入脑脊液有主动运输机制。同样,脑内羟考酮浓度与药效的相关性远好于血浆浓度和药效相关性。血浆的羟考酮和吗啡浓度相同时,脑内羟考酮的浓度为血浆浓度的数倍,在同样的血浆羟考酮和吗啡浓度时,羟考酮作用更强,这也解释了羟考酮与μ受体亲和力虽低,需激活的G蛋白3~8倍高于吗啡,但两药的镇痛作用相等。口服后有肝脏首过效应和胃肠道吸收。大量临床研究表明,从口服羟考酮(奥施康定)转化为控释吗啡,两者比率为1∶1~1.3,反应从吗啡转化为奥施康定,比例为2∶1,这反应了吗啡转化为羟考酮似乎比从从羟考酮转化为吗啡发生的交叉耐受性较少,而从静脉吗啡转为口服羟考酮时,很少发生交叉耐受(约24%)。口服缓控释羟考酮,每天只需2次,服药后24h达血浆稳定浓度,副作用与吗啡相似,但恶心、呕吐、呼吸抑制的发生率较低。羟考酮与阿片类药物的剂量比为,曲马多∶哌替啶∶羟考酮∶吗啡∶芬太尼∶舒芬太尼=100∶100∶10∶10:0.1∶0.01。已证明吗啡、芬太尼等强阿片药使T细胞减少,有免疫抑制作用,也抑制下丘脑-垂体和肾上腺、性腺轴的分泌。而羟考酮以及丁丙诺啡、氢吗啡酮的免疫抑制作用弱于吗啡。但用药后皮质醇和睾酮的下降也有抑制手术引起的过度应激反应的效能。保护和增强免疫与外周镇痛作用的联系受到了广泛的关注。羟考酮不导致组胺释放,不抑制副交感神经,不导致心动过缓。阿片成瘾的神经通路为边缘系统,多巴胺系统。从中脑腹侧延伸到伏隔核并投射到边缘系统和额叶皮层,羟考酮有导致依赖性和药物滥用,但羟考酮滥用的风险远低于其他μ阿片受体激动药。当下有认为κ受体兴奋可产生镇痛作用和减轻内脏痛作用,但不引起精神欣快,胃肠道蠕动抑制和呼吸抑制作用,不导致成瘾性。cyp3a4活性氢咯内治疗的抗凝药药的筛选口服控缓释剂型主要用于慢性疼痛和癌痛的滴定,爆发痛以及维持给药,注射剂型主要用于术后疼痛治疗。静脉剂型用于手术后疼痛患者,其镇痛效能与同剂量吗啡相当。人口服生物利用度约60%,达峰时间(Tmax)1~2h,单剂量半衰期3.5~5.5h,而静脉给药达峰时间为5min,半衰期为3.5h。皮下给药达峰约30min,半衰期3.6h,生物利用度为100%。羟考酮在体内通过两种方式代谢。一是经细胞色素P4503A4代谢为无活性的去甲羟考酮,再经CYP2D6代谢为无活性氢吗啡酮;另一途径经CYP2D6代谢为有活性的氢吗啡酮(占2.9%),再通过CYP3A4N-去甲基化代谢为无活性的代谢产物去甲羟考酮(29%),经肾排出,很少部分羟考酮(9%)以游离形式经肾排出。在肾功能不全的患者,游离羟考酮及代谢产物的排出均延迟,应减少给药剂量,不推荐用于肌酐清除率低于10%的患者。由于通过P4503A4代谢,该酶诱导剂(卡马西平、利福平等)使药物浓度降低50%~85%,镇痛作用减弱,而使用酶抑制剂伏立康唑、利托那韦,血药浓度可增加200%~300%。在肝功能障碍患者,由于羟考酮在肝脏代谢,羟考酮消除降低,在重度肝功能障碍患者,血浆消除率可减少50%,分布容积增加50%。平均半衰期增加3~14h,消除半衰期延长2h,故用药要慎重。女性羟考酮消除速率较男性慢25%,65~80岁老年人较21岁年轻人慢35%,同等剂量给药70~90岁老年人血浓度较年青人高50%~80%。与增龄后体脂增加,血浆容积降低(65~80岁较20岁下降约8%),细胞外液降低(约40%)和男性含水总量减少(约15%)以及肝功能减低有关,故在老年人应滴定给药剂量。有报道口服羟考酮后老年人(70~90岁)血浆浓度是年青人的2倍。目前尚无小儿使用的适应证,但前期研究指出,在0.5~8岁儿童消除半衰期缩短,分布容积减少,血浆清除率增加。治疗内脏痛的药物及药物静脉注射羟考酮起效迅速(2~3min);与吗啡等效剂量易换算,镇痛作用相当而不良反应较少;作用时间3.5h左右,短期应用蓄积性小,既可维持给药也可单次注射给药;可用于肝肾功能降低患者;用于内脏痛治疗较纯μ受体激动药有更好的止痛作用;对免疫作用的抑制轻是人们对该药的兴趣所在。由于起效迅速,特别适合于疼痛患者使用镇痛药的滴定以及需迅速缓解的急性痛患者,也适用于在稳定用药过程中出现突发疼痛的癌痛和慢性疼痛患者。该药作用时间不长,可以一次给药的方式(1~5mg)与丙泊酚合用于门诊手术和腔镜手术中。不能口服给药或口服给药效果不佳的患者包括手术后患者是注射剂适应证。对重度疼痛,与对乙酰氨基酚非甾体抗炎药合用有助于达到镇痛作用相加或协同,便于清醒镇痛。运动镇痛,又可减少各药物不良反应的良好配合。与阿片药合用,镇痛作用相加,不良反应可减少,对内脏痛,癌性痛或神经病理性疼痛[7~9]可能有优势。在妇科,有报道91例行腹腔镜下子宫切除的患者,24h患者PCA羟考酮用量(13.0±18.4)mg,少于吗啡(22.0±13.1)mg,镇痛和镇静评分在1h羟考酮为4.2分,而吗啡为5.5分,此后两组VAS评分差异无统计学意义,提示羟考酮在术后早期镇痛可能有重大优势。在骨科手术和肿瘤镇痛中也有类似的发现。一项随机、双盲、对照、交叉研究24例受试者随机口服吗啡30g或羟考酮15g或安慰剂。观察皮肤、肌肉、内脏对机械、电、热刺激后30、60和90min的镇痛效果。发现羟考酮对食管膨胀的镇痛作用强于吗啡。因此,在治疗内脏痛中,羟考酮可能会成为吗啡的替代选择。另一项随机、双盲58例腹腔镜下胆囊切除患者,手术结束时两组患者分别给予羟考酮10mg或芬太尼100μg,在PACU中度痛(NRS评分3~5分)静注羟考酮5mg或芬太尼50μg,重度痛注射羟考酮10mg或芬太尼100μg,结果羟考酮入室30、60、90min和离开PACU的NRS评分显著低于芬太尼组,两组不良反应差异无统计学意义。单次给药剂量持续型起始剂量1~3mg/1~2min,观察5~10min后行NRS评分。若NRS评分大于6分,增加50%,若NRS评分4~5分,最多只能重复原剂量,当NRS评分小于4分,继续观察1~3h。一般首剂剂量范围为2~10mg,4~6h后重复首剂剂量。如疼痛制止仍不充分,下一轮滴定原则同第一轮。起始剂量2mg/h,以后根据镇痛效应调整,24h总量为25~45mg。本品可用等渗盐水或葡糖糖液稀释。负荷剂量2~3mg,可酌情重复剂量直至NRS小于4分。镇痛泵配方为单次量1~2mg/h,持续量0~1mg/h,锁定时间5~10min,4h锁定8~12mg。一次量5mg,需要时4