药理学总论课件：药物代谢动力学

药物代谢动力学

PharmacokineticsWhydomeneedtoknowPK?----

Optimizedrugtherapytoobtainapredictableresponse!(1)Drugofchoice(2)Howmuch(3)Howoften(4)ForhowlongDefinition药物体内处置(Disposition)吸收(Absorption)分布(Distribution)代谢

(Metabolism)排泄(Excretion)体内药物浓度随时间变化的动力学规律PKdiscusseshowadrugis:absorbed(takenintothebody)distributed(movedintovarioustissues)metabolized(changedintoformthatcanbeexcreted)excreted(removedfromthebody)DrugAdministrationDrugConcentrationinSystemicCirculationDruginTissuesofDistributionDrugMetabolismorExcretedDrugConcentrationatSiteofActionPharmacologicEffectClinicalResponseToxicityEfficacyAbsorptionDistributionEliminationPharmacokineticsPharmacodynamicsDrugmusthavenecessarypropertiestobetransportedfromitssiteofadministrationtoitssiteofaction.Drugshouldbeinactivatedorexcretedfromthebodyatareasonableratesoitsactionswillbeofappropriateduration.第一节药物分子的跨膜转运DrugTransport一、药物通过细胞膜的方式：简单扩散载体转运主动转运易化扩散水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道受流体静压或渗透压的影响肠粘膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道4～8Å,仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过,分子量>100者即不能通过肾小球毛细血管内皮孔道约40Å，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过滤过(Filtration)—水溶性扩散绝大多数药物采用此方式扩散速度与脂溶性正相关药物还需同时具有水溶性受药物理化性质和pH影响分子量小脂溶性高非解离型极性小的容易透过

存在离子障(iontrapping)现象简单扩散—脂溶性扩散Ka=

[H+][A

][HA]pKa=pH-log

[A

][HA][A

][HA]10pH-pKa=酸性药：碱性药：pH和pKa决定药物分子解离多少pKa-pHHenderson–Hasselbalchequation弱酸性药物在酸性的环境中解离少,容易透过细胞膜在碱性的环境中解离多,不容易透过细胞膜弱碱性药物在酸性的环境中解离多,不容易透过细胞膜在碱性的环境中解离少,容易透过细胞膜主动转运(Activetransport)逆浓度梯度，耗能需要载体载体对药物有选择性饱和性竞争性易化扩散(Facilitateddiffusion;Carrier-mediateddiffusion)如：Glucose,Iron,5-fluorouracil,calcium,lead

需特异性载体顺浓度梯度，不耗能膜动转运（cytosis/pinocytosis）胞饮（pinocytosis）药物通过膜内陷小泡进入细胞胞吐（exocytosis）药物通过胞裂外排由细胞内转运至细胞外Thismechanismisimportantforthetransportofsomemacromolecules(e.g.insulin,whichcrossestheblood-brainbarrierbythisprocess),butnotforsmallmolecules.二药物在体内的存在形式游离型（free）结合型（bound）Transmembranemovementofdruggenerallyislimitedtounbounddrug;thusdrug-proteincomplexesconstituteaninactivereservoirofdrugthatcaninfluenceboththerapeuticaswellasunwanteddrugeffects.第二节药物的体内过程Absorption,Distribution,MetabolismandExcretion吸收药物由给药部位进入全身血循环的过程存在于除静脉给药方式外的所有其它给药途径途径：oral,sub-lingual,injection,inhalation,rectal,intra-vaginal,intra-nasal.

topical?吸收快慢次序：血管内>吸入>舌下>直肠>肌肉内>皮下>口服>皮肤口服Theoralroute(PO)isusuallypreferred.AdvantagesThesafest,mostconvenient,andmosteconomicalDisadvantagesLimitedabsorptionofsomedrugsIrritationtotheGImucosaDestructionofsomedrugsbydigestiveenzymesorlowgastricpHIrregularitiesinabsorptionorpropulsioninthepresenceoffoodorotherdrugsTheneedforcooperationonthepartofthepatientFirstpasselimination.Firstpassmetabolismofadrugcanbeavoidedbysublingualadministrationandpartiallyavoidedbyrectaladministration.小肠吸收消化道吸收最主要部位吸收面积大血流量丰富，毛细血管壁通透性强药物与之接触时间长小肠既存在弱酸性环境，也存在弱碱性环境胃肠道各部位吸收面积(m2)口腔 0.5-l.0直肠 0.02胃 0.1-0.2小肠 100大肠 0.04-0.07pHofSelectiveBodyFluids血液循环示意图首过消除(Presystemic/First-passeliminaiton)药物由用药部位到达全身血循环前被组织器官代谢损失掉一部分的现象代谢代谢粪作用部位检测部位肠壁门静脉药物经肝静脉入全身循环上腔静脉药物经肝门静脉入肝脏小肠吸收药物静脉注射给药（Intravenous）

直接将药物注入血管不存在“吸收”过程，无“首关消除”肌肉注射和皮下注射(Intramuscularandsubcutaneousinjection)被动扩散＋过滤，吸收快而全毛细血管壁孔半径40Å，大多水溶性药可滤过注射给药特点Theadministrationofinjectionaretechnicallymoredifficultandusuallymustbeperformedbyaheathcareprofessional.A.advantagesinclude:(1)afasteronset(2)morereliableabsorption(3)nofirstpassmetabolismB.Disadvantagesinclude:(1)moredifficultadministration.(2)painornecrosisatthesiteofinjection(3)possibilityofinfection(4)toxicityfromabolusintravenousinjection(5)necessityofdissolvingthedrugifgivenintravenously.呼吸道给药通过喷雾或气雾给药方式大颗粒粘附于呼吸道粘膜发挥局部作用小分子由呼吸道粘膜或肺泡上皮细胞吸收气体和挥发性药物直接进入肺泡，吸收迅速肺泡表面积大（100-200m2）血流量大（肺毛细血管面积80m2

）舌下、直肠给药局部给药经皮给药：通过皮肤吸收产生局部或全身作用，药物吸收缓慢，作用持久经粘膜吸收快于皮肤口腔、鼻、支气管、直肠、阴道皮下缓释给药影响药物吸收的因素药物理化性质和剂型首过消除给药途径甘露醇ivgtt,po硫酸镁ivgtt,po药物/食物相互作用EnvironmentalpHBloodflowtotheabsorptionsiteTotalsurfaceareaavailableforabsorptionContacttimeattheabsorptionsurfaceExpressionofP-glycoprotein药物吸收定量参数达峰时间（Tmax）达峰浓度（Cmax）曲线下面积（AUC）生物利用度（F）2.分布（Distributation)药物从血循环到达全身各个组织的过程规律：先“分布”，然后“再分布”分布部位存在选择性在血液循环和器官组织中浓度可达动态平衡前者间接反映靶器官药物浓度后者决定药物效应和毒性强弱血药浓度预测疗效强弱脂溶性组织器官血流量

组织结合、分布的选择性

血浆蛋白结合率

体液pH和药物离解度

体内屏障Factorsmodulatingdrugdistribution:血浆蛋白结合(Plasmaproteinbinding)[DP][PT]KD+[D][D]可逆性（Reversibleequilibrium）可饱和性（Saturable）DP（Non-permeable）不能透过细胞膜，不能产生药效

非特异性和竞争性(Nonspecific&competitive）D＋PDP强力结合药被置换药结果长效磺胺药、水杨酸类保泰松、水杨酸类、苯妥英钠乙胺嘧啶速尿磺胺类、水杨酸类磺酰脲类降血糖药

香豆素抗凝血药奎宁甲氨喋呤血糖过低

凝血时间延长、出血奎宁毒性增强甲氨喋呤毒性增强对血浆蛋白质结合有相互作用的药物思考血浆蛋白结合率高的药物药量增加超过蛋白结合能力后，再增加药量，则.....?血浆蛋白结合率高的药物联合应用时,.....?血浆蛋白含量降低或变质后,......?绝大多数药物采用此方式扩散速度与脂溶性正相关药物还需同时具有水溶性受药物理化性质和pH影响分子量小脂溶性高非解离型极性小的容易透过

存在离子障(iontrapping)现象简单扩散—脂溶性扩散弱酸性药物在酸性的环境中解离少,容易透过细胞膜在碱性的环境中解离多,不容易透过细胞膜弱碱性药物在酸性的环境中解离多,不容易透过细胞膜在碱性的环境中解离少,容易透过细胞膜弱酸性药物苯巴比妥中毒，使用碳酸氢钠解救的理论依据？问题：血脑屏障(Blood-brainbarrier,BBB)由毛细血管壁和N胶质细胞构成大分子、脂溶度低的药物难透过有中枢作用的药物脂溶度高

也有载体转运，如葡萄糖可通过可变：炎症时，通透性↑，大剂量青霉素有效血脑屏障(Blood-brainbarrier,BBB)代谢（生物转化,

Metabolism,Biotransformation）：Animalshaveevolvedcomplexsystemsthatdetoxifyforeignchemicals('xenobiotics')部位：主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾步骤：分两步反应，PhaseIandphaseIIBothphasesdecreaselipidsolubility,thusincreasingrenalelimination47

I期反应（PhaseI）：氧化、还原、水解、引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)II期反应（PhaseII）：内源性葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸等与药物或I期反应的代谢物结合生成极性很高的代谢产物49

ThetwophasesofdrugmetabolismThecytochromeP450monooxygenasesystemtheenzymesarehaemproteinsthereducedformscombinewithcarbonmonoxidetoformapinkcompoundwithabsorptionpeaksnear450nm选择性低变异性、个体差异大可被诱导或抑制50HumanCYPEnzymesImportantinLiver

MetabolismofDrugsa质子泵抑制剂(PPIs)的代谢CYP3ACYP2C19PPIs无活性代谢物CYP2C19活性状况决定PPI血药浓度我国汉族CYP2C19基因型分组的构成比药酶诱导(Induction)：苯巴比妥、利福平，环境污染物等 自身耐受性(引起耐药)交叉耐受性(同一药物代谢酶的底物)药酶抑制(Inhibition)： 西米替丁、普罗地芬等竞争代谢途径而导致药物代谢酶被抑制。 无诱导苯巴比妥诱导苯并芘诱导氯苯唑胺(骨松药)浓度（µg/g组织）时间（小时）大鼠，注射诱导剂2次/日

4日药物代谢酶的活性可被诱导或抑制4.排泄(Excretion)

肾脏消化道肺皮肤唾液乳汁等特点：多属被动转运，少数属于主动转运排泄或分泌器官中，药物浓度较高时既有治疗价值，又可能产生不良反应排泄器官功能变化对药物作用有影响

酸性碱性99%的H20和脂溶性药物尿1ml/min肾小球滤过率(GFR)125ml/min血浆流量650ml/min滤过 主动分泌重吸收药物及代谢物肾脏排泄方式肾小球滤过血液中绝大部分游离药物可被滤过肾小管主动分泌遵循主动运输规律：竞争、饱和....肾小管被动重吸收符合被动转运规律：脂溶性、解离度小...改变尿液pH值影响重吸收由肾小管主动分泌排泄的药物尿液pH值对药物排泄的影响LiverGutFecesexcretionPortalvein胆汁排泄(biliaryexcretion)

和肝肠循环(Enterohepaticrecycling)Bileduct①治疗胆道感染②有肝肠循环的药物作用明显延长中止肝肠循环,促进药物排出,可解毒(如强心苷)。

意义:药物体内各过程的相互联系

体内药物的药量-时间关系Timecourseofdrugconcentration时间口服静脉注射一、一次给药血浆药物浓度(mg/L)药物浓度-时间曲线常用血浆药物浓度-时间曲线药物及其代谢物体内过程之媒介药物作用靶组织、靶器官、各种体液和组织中药物浓度与血中药物浓度保持一定的比例关系采集样本较其他方便hrs峰浓度（Cmax）一次给药后的最高浓度此时吸收和消除达平衡达峰时间（Tmax）给药后达峰浓度的时间,多为2（1-3）hrsAUC曲线下面积单位：ng

h/mL反映药物体内总量AreaundercurvePlasmaconcentration二、多次给药

(Constantrepeatedadministrationofdrugs)（1）稳态血药浓度(Steady-stateconcentration)

目的：多次给药使血药浓度达有效范围Css-max<MTCCss-min>MECExamplesofdrugswheretherapeuticdrugmonitoring(TDM)ofplasmaconcentrationsisused69CategoryExample(s)ImmunosuppressantsCiclosporine,tacrolimusCardiovascularDigoxinRespiratoryTheophyllineCNSLithium,severalantiepilepticdrugsAntibacterialsAminoglycosidesAntineoplasticsMethotrexate药物在体内积蓄和从体内消除时程87.5%94%97%药物消除动力学EliminationKinetics

体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化一级消除动力学

(First

ordereliminationkinetics

)n=1dC/dt=-kC零级消除动力学

(Zeroordereliminationkinetics)n=0dC/dt=kdC/dt=-kCnk：消除速率常数(Rateconstantforelimination)血浆药物浓度时间零级一级零级一级一、一级消除动力学转运（消除）速度与浓度差成正比t二、零级消除动力学Ct=-k0t+C0t1/2=0.5C0/k0血浆药物浓度消除一半所需时间一、消除半衰期（Half-life,T1/2）零级消除动力学:t1/2=0.5

C0/k一级消除动力学:t1/2=0.693/Ket1/2t1/2t1/2t1/2t1/2Slope(斜率)=-Ke/2.303时间（h）时间（h）血浆药物浓度血浆药物浓度单位时间消除药量与浓度成正比半衰期不随浓度而变单位时间消除药量不变半衰期随浓度而变一级与零级消除比较一级零级衰减方式恒比恒量肝药酶不饱和饱和半衰期不受药物初始浓度影响与药物初始浓度正相关药物代谢动力学重要参数ImportantParametersinPharmacokinetics峰浓度Cmax，达峰时间Tmax血管外给药后药物在血浆中的最高浓度值和出现时间，分别代表药物吸收的程度和速度曲线下面积AUC时量曲线和横坐标围成的区域，表示一段时间内药物在血浆中的相对累积量hmg/ml消除半衰期（Half-life,T1/2）血浆药物浓度消除一半所需时间一级消除动力学T1/2=0.693/k与浓度无关，为恒定值反映药物消除快慢固定剂量、固定时间给药经5个t1/2血药浓度达到稳态一次用药后经5个t1/2体内药量消除97%决定给药间隔时间肝肾功能t1/2意义零级消除动力学药物达一定浓度，机体消除能力达最大后的消除动力学。给药剂量越大，半衰期越长

T1/2=

0.5

C