中药中试研究的技术要求

中药中试研究技术要求一、起草背景及指导思想二、整体结构三、主要内容四、有关问题的说明五、结语23

一、起草背景《药品管理法》和《药品注册管理办法》的实施中试研究的重要性中试研究的现实4

一、起草背景无系统的中试研究指导原则中试研究中存在的问题较多申报资料中存在的问题一、起草背景

1990年卫生部药政局发布了《中药新药研究指南》，要求：“对确定工艺后，应有三批以上的中试结果，从其各项质量指标上来反映此工艺的稳定性和成熟程度”。

1999年国家药监局发布了《中药新药研究的技术要求》，对中试研究的定义、目的、意义及中试规模、批次、成品质量检测提出了要求。5中试研究中存在的问题

中试工艺研究不够中试工艺参数确定有误差不进行中试或者流于形式有关数据的积累和综合分析不够大生产难以实施6中试研究资料中存在的问题

通过对200个品种分析，发现的主要问题：未提供中试数据中试规模小、批次不足成品率低数据不全，主要缺少中间体、辅料量及中间体的检测数据等。7一、指导思想

明确中试研究的意义强调中试研究的目的指导和规范中试研究体现一般原则和具体问题具体分析顺利实施生产8二、整体结构一、概述二、基本内容（一）中试研究的作用（二）中试研究的有关问题

1、规模与批次

2、质量控制910三、主要内容（一）概述－1

明确了中药、天然药物中试研究的概念

中药、天然药物中试研究是指在实验室完成系列工艺研究后，采用与生产基本相符的条件进行工艺放大研究的过程。

中试研究是小型生产模拟和放大试验。

目的：实现工业化生产，并使样品质量相对稳定、可控。11（一）概述－2强调了中试研究的重要意义

中试研究是对实验室工艺合理性的验证与完善是保证工艺达到生产稳定性、可操作性的必经环节直接关系到药品的安全、有效和质量可控。1213根据中试研究结果制订或修订中间体和成品的质量标准。为大生产设备选型提供依据。根据原材料、动力消耗和工时等进行初步的技术经济指标核算等。

——中试研究是实验室向工业化生产过渡的“桥梁”

中试研究的意义14通过中试制订产品的生产工艺规程(草案)。在模拟的生产设备上能生产出预定质量标准要求的产品，且具有良好的重现性和可靠性。产品的原材料等技术经济指标问题。中试研究要实现的目标（一）概述－3本技术指导原则的作用

为中试研究规模、批次、样品质量、中试场地、设备等相关内容提供技术指导。1516工艺路线已确定。小试的工艺考察已完成，工艺过程及工艺参数已确定。如：提取（时间、方法、溶剂）、分离纯化、浓缩（方法、温度）、中间体和成品的质量控制等。小试工艺基本可行、稳定。原料、中间体和产品的质量控制方法已建立。

——成熟的小试是进行中试的最主要的基础进行中试研究的前提条件（二）基本内容1、中试研究的作用为保证质量标准的制订、稳定性考察、药理毒理和临床研究结果的可靠，所用样品都应经中试研究确定的工艺制备而成。通过中试研究，可发现工艺可行性、劳动保护、环保、生产成本等方面存在的问题，以减少药品研发的风险。

——

修订、完善制备工艺及工艺参数17有关说明“质量标准制订”：是指在质量标准前期研究的基础上，根据中试样品的检测结果最终确定。

制订过程中对上述内容的有关讨论18（二）基本内容2、中试研究的有关问题中试研究设备与生产设备的技术参数应基本相符。中试样品如用于临床研究，应当在符合《药品生产质量管理规范》条件的车间制备。有关说明：设备、场地19（二）基本内容2、中试研究的有关问题由于药品剂型不同，所用生产工艺、设备、生产车间条件、辅料、包装等都有很大差异，因此在中试研究中要结合剂型，特别要考虑如何适应生产的特点开展工作。（1）规模与批次（2）质量控制20中试研究的规模一般原则：

中试研究的投料量为制剂处方量(以制成1000个制剂单位计算)的10倍以上。为什么这样定?1000个制剂单位：制剂单位为“粒、片、贴、克、毫升”等。

21中试研究的规模不同剂型和工艺应有所区别:

适当扩大中试规模装量大于或等于100ml的液体制剂适当降低中试研究投料量

1、有效成分、有效部位为原料

2、以全生药粉入药的制剂等

——均要达到中试研究的目的；半成品率、成品率应相对稳定22中试研究的批次

一般要求申报临床研究时，应提供至少1批稳定的中试研究数据，包括批号、投料量、半成品量、辅料量、成品量、成品率等。中试研究一般需经过多批次试验，以达到工艺稳定的目的。

关于“至少1批稳定的中试数据”和对批次的讨论23中试研究规模与批次

补充申请

变更药品规格的补充申请一般不需提供中试研究资料，但改变辅料的除外。对上述内容的理解及说明

改变装量规格的一般不提供中试生产数据，多数补充申请需要提供。

举例：增加装量规格、有糖型颗粒改为无糖型颗粒、糖衣片改为薄膜衣片等。

24中试研究的质量控制

中试研究过程中应考察各关键工序的工艺参数及相关的检测数据，注意建立中间体的内控质量标准。半成品和成品的质量检查与含量测定相关的药材，应提供所用药材及中试样品含量测定数据，并计算转移率。对上述内容的理解和讨论25中试研究关注的问题

关键工艺技术参数的考察工艺与设备的适应性考察过程中的质量控制生产可行性和成本核算申报资料的整理2627成分复杂，工艺复杂。一般以中药材为起始原料，除少数情况直接使用药材粉末外,一般药材都需要经过提取、分离、纯化、浓缩、干燥、成型的工艺过程。剂型不同，工艺研究过程中的关键控制点不同。

例：颗粒剂、口服液、注射液中药制备工艺的特点28原药材、辅料要符合要求

药材、辅料有无法定标准注意药材品种依法检验、自建检测方法及结果是否符合要求主要考察内容29关键工艺技术参数的考察

以小试结果为基础，结合设备，进行工艺优化，不同工艺，质控点不同。

提取工艺：浸膏得量/率、有效成分/指标成分含量

分离、纯化工艺：如醇沉工艺：醇沉浓度、药液的相对密度、温度、搅拌速度、静置时间等，使用有机溶剂：安全性、防爆措施、环保等

浓缩、干燥工艺：方法、温度、时间等

成型工艺：方法、辅料等30关键工艺技术参数的考察例：颗粒剂：水提、醇提提取：药材粉碎度、溶剂量、提取次数、温度、压力等分离、纯化：滤过速度、醇沉浓缩：温度、浸膏的相对密度、浸膏量制粒成型：制粒时辅料用量、制粒方法、搅拌速度和时间、制粒筛目干燥：干燥温度和时间31设备及其性能的适应性实验室用设备和中试生产设备的原理可能不同，但中试生产和大生产设备的原理应一致，与设备的技术参数基本相符。例：1、挥发油的提取和包合设备小试和中试不同。

2、原回流提取、浓缩分步进行，现为热回流抽提-浓缩机组引起的改变。

32工艺参数改变