《毒理学基础》01第1章 绪论

毒理学基础课程时数：30学时周学时：2学时考核方式：考查（笔试）授予学分：1.5学分课程性质：专业选修授课教师：夏敬民冶炼工厂排放大量有害废气废水废渣垃圾焚烧的有害物质引起环境污染和植被破坏水体污染致使水生生物大量死亡反应停致海豹畸形投毒犯罪2002年9月13日晚11时许，南京市江宁区汤山镇经营“菊红”面食店的陈正平潜入“正武”面食店，将所携带的剧毒鼠药“毒鼠强”（抗凝血药）投放到该店食品原料内。2002年9月14日造成395人因食用有毒食品而中毒，经医院抢救无效死亡42人。毒理学基础第1章绪论第2章毒理学基本概念第3章外源化学物的体内过程第4章毒作用机制第5章毒作用影响因素第6章外源化学物的一般毒性作用第7章外源化学物的致突变作用第8章外源化学物的致癌作用第9章发育毒性与致畸作用第10章毒理基因组学与系统毒理学第11章管理毒理学第1章绪论1毒理学概述2毒理学简史3毒理学展望—发展趋势1毒理学概述1.1毒理学的定义1.2描述毒理学1.3机制毒理学1.4管理毒理学1.1毒理学的定义毒理学（Toxicology)：传统定义：是研究外源化学物对生物体损害作用的学科。现代定义：所有外源因素（化学、物理、生物、社会心理因素）对生物系统的损害作用、生物学机制、安全性评价与危险性分析的科学。主要三个领域：描述毒理学、机制毒理学和管理毒理学。1.2描述毒理学是通过毒性鉴定，为安全性评价和危险度管理提供依据。方法是采用动物进行适当的毒性试验，以获得用于评价人群和环境特定化学物暴露的危险度信息。这些信息可能仅限于对人类的影响，也可能包括对其它动物、植物以及其他可能破坏生态平衡的因素的潜在影响。描述毒理学研究为机制毒理学和管理毒理学的研究奠定基础。1.3机制毒理学重点研究外源因素对生物系统产生损害作用的细胞、生化和分子机制。机制毒理学研究资料在危险度评定中的用途：①证实与人类直接相关的实验动物中所观察到的损害作用；②验证可能与人类无关的发生于实验动物中的有害作用；③设计和生产较为安全的药物以及合理治疗化学中毒和和其他疾病。④进一步加深对基础生理学、药理学、细胞生物学和生物化学等的了解。1.4管理毒理学是根据描述毒理学和机制毒理学的资料进行科学决策，以协助政府部门制定相关法规条例和管理措施并付诸实施，以确保化学物、药品、食品等进入市场足够安全，达到保护人体健康的目的。2毒理学简史2.1古代与中世纪毒理学2.2启蒙时代毒理学2.3现代毒理学2.1古代与中世纪毒理学毒理学最早起源于对毒物和中毒的研究。毒理学一词源于西腊文的toxikon，指发射毒箭的弓或浸泡箭头的毒物（poison）。我国神农约于公元前2735年编著完成的本草中及随后公元前2650年编著的《黄帝内经》记载了用于解毒的中药。古埃及于公元前1553-1500著述了毒物和解毒剂专著Ebers。古印度也出版了外科学专著，其中部分介绍了解毒剂。古希腊的Mithridates（公元前120-63年）首先系统研究人体毒物，是临床毒理学的创始人。Dioscorides（40-90年）首先根据毒物来源分植物、动物和矿物类毒物。中世纪毒理学发展较慢。Mainodides（1135-1204年）著有《毒物及其解毒剂》。Petrus（1250-1316年）著有《关于中毒》，其自1472年始出版了14次，影响深远。2.2启蒙时代毒理学2.2.1文艺复兴时期2.2.2工业革命时期2.2.3有机化学诞生和发展时期2.2.1文艺复兴时期的Paracelsus（1493-1541年），是药物化学的创始人和现代化学治疗学之父。他认为：实验对检验化学物的反应是重要的；需区分化学物的治疗和毒作用特征；作用特征并非总是除剂量外就不可区分；可以确定化学物的特异性程度及其治疗作用或毒性作用的程度。并提出所有化学物均有毒性。他为实验毒理学、靶器官毒性及量-效关系等基本概念的确立作出了重大贡献。法国Grevin（1538-1570）于1568年在他的著作中进一步发展了化学-生物学相互影响的重要概念，被誉为现代生物毒理学之父。2.2.2工业革命时期因工业的发展，许多职业中毒性疾病出现和增多，促进了毒理学的发展。意大利Ramazzini（1633-1714）首先描述了岩石工矽肺病、陶工坐骨神经痛、镀金工眼炎和铅中毒。英国Pott（1714-1788）于1775年描述了烟囱清扫工接触煤烟与其患阴囊癌之间的因果关系。意大利Fontana（1720-1805）提出中毒症状是毒物作用于特殊器官的结果，进一步发展了靶器官毒性概念。2.2.3有机化学诞生和发展时期19世纪初，有机化学的诞生和发展，大量对人体及动物有毒的有机合成物质出现，促进了实验毒理学的发展。Orfila(1787-1853)—最早用化学方法研究毒物的法医学家。Magendie(1783-1855)--依米丁、士的宁和箭毒的作用机制。Bernard(1813-1878)—箭毒和CO中毒的作用机制。Blake(1815-1893)—发现了药物、毒物的构--效关系。Brown(1838-1922)和Fraser(1841-1920)—生物碱的生理实验方法和分析化学的发展，促进构--效关系和药理学发展。Schmiedeberg(1838-1921)—肝解毒机制。Lewin(1850-1929)—烟碱等生物碱和小分子有机物的毒性。Kobert(1854-1918)—洋地黄毒苷和麦角碱的毒性。2.3现代毒理学

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1970S1900S20世纪初是现代毒理学开始发展的标志。19世纪末，因美国专利药品的使用非常流行并造成中毒事故频繁发生，于1906年通过了《美国食品与药品法》--管理毒理学。美国于1914年成立了工业卫生部，以加强对药品与食品安全的监管，并于1918年创刊《工业卫生杂志》（JournalofIndustrialHygiene）。同时美国化学品生产商开始建立企业内部的毒理学研究实验室。1920S工业品中毒事件的频繁发生形成了毒理学研究领域的雏形：砷化物治疗梅毒导致的急、慢性中毒，促进了第一次世界大战后毒理学研究的发展；美国的禁酒令使科学家开始了早期神经毒理学的研究，发现三邻甲苯磷酸酯(TOCP)、甲醇和铅都是神经毒物；Mueller发现的滴滴涕(DDT)、六六六（六氯化苯）等毒物广泛用于杀虫。Dodds在研究构效关系中，合成了己烯雌酚（DES，Diethylstilbestrol）及其它二苯己烯类物质具有强雌激素活性。

1930S因美国和德国致力于大规模抗生素生产，使1930年创刊了《实验毒理学》杂志（ArchivesofToxicology）；1937年的磺胺醑事件（急性肾功衰），促使美国1938年通过Copeland议案，并成立FDA。这在毒理学发展中起了重要作用。1940S机制毒理学的发展，研制出许多解毒剂：二巯基丙醇—砷化物中毒；硝酸盐和硫代硫酸盐—氰化物中毒；Lange和Schrader发现的解磷定—有机磷类胆碱酯酶抑制剂中毒；Miller夫妇研究苯并芘在致癌中的作用及混合功能氧化酶在内质网中的作用，纸色谱和放射标记的应用，促进了肿瘤毒理学的发展。1950S美国FDA对毒理学的职能逐渐加强，于1955年出版了《食品、药品和化妆品中化学物的安全性评价》，为FDA的毒理学研究提供了指南。其间Lehman和Fitzhugh共同首次提出安全系数（FactorofSafty,SF）的概念，WHO依此提出了每日容许摄入量（ADI）的概念。同时Coulston,Lehman和Hayes共同创办了《毒理学与实用药理学》杂志（ToxicologyandAppliedPharmacology）。1960S1961年震惊世界的“沙利杜胺（反应停）事件”（引起海豹畸形）和Carson的著作《寂静的春天》1962年的出版极大地促进了毒理学的发展。随后有关新法规不断通过，有关新杂志不断创刊。并于1965年成立了国际毒理学协会。其后期，化学物的超痕量分析和快速检测点突变技术在毒理学中的应用，使毒理学研究达到细胞和分子水平。形成了许多毒理学的相应分枝学科。同时，毒理学研究的主要工作是危险度评定。1970S--涉及毒理学的相关法规、杂志和新协会在全球急剧增加。有影响的杂志有：《CasarettandDoull’sToxicology》;《PriciplesandMethodsofToxicology》;《ComprehensiveToxicology》。我国的相关杂志主要有：《毒理学杂志》、《癌变·畸变·突变》《中国药理学与毒理学杂志》。同时，各医药、食品、化妆品有关专业的院校陆续开设相关毒理学课程