张华-科学监管 促进制药行业升级

科学监管

促进制药行业升级2013年6月20日张

华2013年注射剂工业大会

南京科学监管

促进制药行业升级科学监管是必然的选择1科学监管正在日益强化2制药行业升级刻不容缓34制药行业升级应以科学为基础5科学监管带来的挑战和机遇1.科学监管

是必然的选择实例一

注射剂的监管2006年7月安徽华源克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液欣弗事件实例一

注射剂的监管迅速引起媒体和公众的关注实例一

注射剂的监管2006年8月15日主要原因2006年6月至7月生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液，未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果经中国药品生物制品检定所对相关样品进行检验，结果表明，无菌检查和热原检查不符合规定——国家食品药品监督管理局新闻发言人张冀湘实例一

注射剂的监管企业悲剧对“欣弗”按劣药论处，没收违法所得并处2倍罚款停产整顿，收回大容量注射剂《药品GMP证书》撤销“欣弗”的药品批准文号，收回批件对召回的“欣弗”药品依法监督销毁社会悲剧不良事件报告118例涉及15个省份11人死亡个人悲剧2006年11月1日，安徽华源生物药业有限公司原总经理裘祖贻在出租屋内自缢身亡实例一

注射剂的监管国外20世纪70年代的专利产品，剂型为非最终灭菌的小容量注射剂克林霉素磷酸酯产品介绍我国在1994年首先批准了华北制药的原料药和小容量注射剂的仿制主要用于革兰氏阳性菌和厌氧菌的感染，临床疗效好，注射不疼痛，不用做皮试在本世纪初因便于临床推广，受到很多厂家重视，纷纷通过改变剂型、取得《新药证书》，大量推向市场实例一

注射剂的监管克林霉素磷酸酯氯化钠注射液（100ml:0.6g）采用半无菌工艺生产灭菌条件100℃、7分钟贮存条件

阴凉有效期1年有的处方中含苯甲醇稳定性考察

有一批留样的有关物质为7.9％有关物质

总杂不得过8.0％，单杂不得过5.0％注射用克林霉素磷酸酯（0.3g或0.6g）贮存条件遮光、密闭、阴凉保存有效期 2年有的处方中含有苯甲醇有关物质

总杂不得过4.0％，单杂不得过2.5％克林霉素磷酸酯注射液（2ml:0.3g）采用半无菌工艺生产灭菌条件100℃、3-10分钟贮存条件遮光、密闭保存有效期2年处方中含苯甲醇有关物质

总杂不得过6.0％（2004年底改为8.0％）单杂不得过4.0％对上海市部分药品生产企业的调查情况实例一

注射剂的监管有关物质大输液（100ml）小水针（2ml）粉针剂原料药总杂≤8.0%≤8.0%≤4.0%≤4.0%单杂≤5.0%≤4.0%≤2.5%≤2.5%克林霉素磷酸酯注射剂产品质量标准中有关物质项比较实例一

注射剂的监管32541对灭菌认识不正确产品研发未考虑灭菌工艺可行性注射剂用原料药的杂质控制不严产品设计不合理研发不充分忽视产品安全性盲目跟风报批欣弗事件深刻教训实例一

注射剂的监管监管部门的措施国内所有含克林霉素磷酸酯大容量注射剂生产停实例一

注射剂的监管在药品研制环节，主要是打击虚假申报行为，严格审评审批重点品种：严格审评审批化学药品注射剂、中药注射剂和多组分生化注射剂等三类品种的注册申请在药品生产环节，主要是对GMP的执行情况进行全面检查：以注射剂生产企业、在国家药品质量抽查中有不合格记录的企业和在跟踪检查中发现问题的企业为对象，重点检查原辅料购入、质量检验、从业人员资质和企业质量管理责任落实情况等内容。对违规企业，依法收回GMP证书；情节严重的，依法吊销药品生产许可证。监管部门的措施实例一

注射剂的监管监管部门的措施按照科学发展观的要求，牢固树立正确的药品监管指导思想和科学监管理念，准确把握工作定位，正确处理政府与企业、监管与服务、公众利益与商业利益的关系，依法履行监管职责，维护政府药品安全监管的公信力，让人民群众用上安全有效的药品。实例一

注射剂的监管故事还在延续⋯⋯实例一

注射剂的监管上述案例的启示不懂科学，害人害己不尊重科学百姓用药安全无法保证制药行业发展不可持续政府监管目标不能实现结论科学监管是制药行业和监管部门必然的选择2.科学监管

正在日益强化药品监管法规和标准日益完善药品注册审评药品质量标准药品GMP药品上市后监管安全

有效

质量可控药品监管法规和标准日益完善药品注册审评地标升国标打击虚假申报行为开展注册生产核查开展注射剂、基本药物处方和工艺核查颁布各产品和工艺研究技术指导原则生物制品病毒去除或灭活工艺开展产品一致性评价药品监管法规和标准日益完善药品质量标准生物制品制造检定规程并入药典增加大量指导原则无菌检查培养时间由7天延长至14天原料药大量增加杂质、残留溶剂的检测多数固体制剂增加溶出度检测中药材或中药饮片增加新的鉴别和检测方法眼用制剂要求无菌药品监管法规和标准日益完善药品GMP先后3次修订药品GMP强调根据注册要求生产和检验质量体系日益完整引入质量风险管理药品GMP由自愿实施改为强制实施检查判定标准多次修订改为根据风险大小判断对弄虚作假行为零容忍增加跟踪检查、飞行检查检查员全部改为由监管人员担任药品监管法规和标准日益完善药品上市后监管定期公示监督抽验结果开展药品上市后安全性评价中药注射剂开展药品不良反应监测和报告实施药品召回3.制药行业升级

刻不容缓公众对药品质量的期望提高收入增加，消费结构升级有经济实力买药、买好药老龄化进程加速城镇化持续推进市场竞争日益激烈中国医药市场快速增长（桑国卫，2013年5月25日第十五届中国科协年会特邀报告）2007年进入全球前十2011年位列全球第二，仅次于美国2020年后将跃居世界第一国内市场的国际竞争日趋激烈跨国制药公司在国内迅速扩张更多的国际仿制药公司进入国内市场对药品的认识日益增加关木通对肾脏有毒性，2003年4月1日国家局取消关木通（马兜铃科）的药用标准工艺设计不合理，2007年国家局停止了含克林霉素磷酸酯大容量注射液生产中西对立，看法不一，但对中药制剂加强安全性研究是业界共识欣弗含汞制剂同仁堂小儿至宝丸说明书功能主治疏风镇惊，化痰导滞。同仁堂小儿至宝丸用于小儿风寒感冒，停食停乳，发热鼻塞，咳嗽痰多，呕吐泄泻主要成分紫苏叶、广藿香、薄荷、羌活、陈皮、白附子（制）、胆南星、芥子（炒）、川贝母、槟榔、山楂（炒）、茯苓、六神曲（炒）、麦芽（炒）、琥珀、冰片、天麻、钩藤、僵蚕（炒）、蝉蜕、全蝎、人工牛黄、雄黄、滑石、朱砂注意事项同仁堂小儿至宝丸处方中含朱砂、雄黄，不宜过量久服，肝肾功能不全者慎用同仁堂中成药中使用朱砂的说明药品监管法规和标准提高药品注册审评药品质量标准药品GMP药品上市后监管4.科学监管

带来的机遇和挑战给制药企业带来的市场机会区分良莠，优胜劣汰产品质量风险降低有机会进入国际市场国家对新药研发投入增加新药研制突出的重点新药研制达到的目标创新药物研发大品种技术改造专利到期药物研究平台建设力争自主创制30个创新药物改造约200个药物大品牌突破20至30项关键技术基本建成国际一流的药物创新体系十二五期间源自中国药学会理事长、中国工程院院士桑国卫在2013年5月25日在第十五届中国科协年会大会的特邀报告给制药行业带来的挑战技术厂房设备质量体系资金人才资源投入增加给制药行业带来的挑战药品定价资源投入增加5.制药行业升级

应以科学为基础ICHQ10药品质量体系

质量风险管理知识管理管理职责GMP药品研发

技术转移

商业化生产

产品终止

研发产品工艺性能和产品质量监测系统纠正措施／预防措施（CAPA）系统变更管理系统管理审评药品质量体系要素推进器以科学态度研发和生产药品拨乱反正解决历史遗留问题加快科学技术的推广和运用实例二

西咪替丁片

西咪替丁是70年代后期开发的组胺H2受体拮抗剂，国内外已广泛用于临床西咪替丁结晶时因采用的溶剂或条件不同可制得不同的晶型，如A