临床药理学第十二章-时间药理学与合理用药课件

第十二章时间药理学与临床(línchuánɡ)合理用药Chronopharmacologyandnationaluseofdrug第一页，共二十二页。第十二章时间药理学与临床(línchuánɡ)合理用临床药理学领域的开展多以临床药动学理论为根据设计给药方案(fāngàn)，一般基于如下观点：药物的动态恒定机体的反响性恒定但是药物动态和机体对药物的反响性往往受机体节律性影响。第二页，共二十二页。临床药理学领域的开展多以临床药动学理论为根据设计给药方案(f时间药理学是研究药物与生物周期相互(xiānghù)关系的一门学科。人类的各种机能活动、生长繁殖、乃至某些细微的形态结构，随着时间推移都可能呈现某种有规律性的反复改变，这就是生物周期性(bioperiodicity)，或生物节律〔biorhythm)。第三页，共二十二页。时间药理学是研究药物与生物周期相互(xiānghù)关系的一生物(shēngwù)节律〔biorhythm)生物周期性(bioperiodicity)日周期(近日节律性;昼夜节律circadianrhythm)年周期(近年节律性circannualrhythm)药物动态和机体对药物反响受机体节律性(生物钟)影响，按昼夜节律设计(shèjì)药物治疗方案，可提高疗效，减少不良反响第四页，共二十二页。生物(shēngwù)节律〔biorhythm)生物周期性(第五页，共二十二页。第五页，共二十二页。第六页，共二十二页。第六页，共二十二页。一、机体(jītǐ)节律性对药动学的影响〔一〕机体节律性对药物(yàowù)吸收的影响早晚po,iv茶碱100mg的差异9:0021:00poivpoivTmax短相同长相同Cmax高相同低相同AUC相同相同相同相同第七页，共二十二页。一、机体(jītǐ)节律性对药动学的影响〔一〕机体节律性对药〔二〕机体昼夜节律对药物(yàowù)分布的影响血浆中蛋白的昼夜节律性健康人一次口服地西泮〔安定〕Cmax高Tmax短〔9:00与21:00比)；T1/2及AUC0-∞不变绝食po：结果相同绝食iv：结果根本相同测定蛋白结合率结果：早晨(zǎochen)用安定的CNS镇静作用强第八页，共二十二页。〔二〕机体昼夜节律对药物(yàowù)分布的影响血浆中蛋白的〔三〕机体节律性对药物(yàowù)代谢的影响

药酶的昼夜节律性po环己巴比妥(依维本)明期睡眠最长(酶活性最低);暗期(酶活性最高)最短持续静脉注射(jìnɡmàizhùshè)5－Fu〔白消安〕，血药浓度表现出明显的昼夜节律性。推测与肝药酶活性的昼夜节律性有关。第九页，共二十二页。〔三〕机体节律性对药物(yàowù)代谢的影响

〔四〕机体昼夜节律性对药物排泄(páixiè)的影响尿pH的昼夜节律：庆大霉素99％尿排泄(páixiè)，0时给药CL低，T1/2长，AUC0-∞大第十页，共二十二页。〔四〕机体昼夜节律性对药物排泄(páixiè)的影响第十页，〔五〕机体节律对反复(fǎnfù)给药药物动态影响用时间节律的药动学参数制定合理的给药方案提高(tígāo)药物治疗的有效性和平安性如：地西泮、抗癫痫药丙戊酸等第十一页，共二十二页。〔五〕机体节律对反复(fǎnfù)给药药物动态影响第十一页二、机体节律(jiélǜ)对药效学的影响****

晚间服降血脂药降低血清(xuèqīng)胆固醇作用强：LDL摄取、胆固醇夜间合成增加例如：普伐他丁，羟甲基戊二酰辅酶A复原酶〔HNG－CoA复原酶〕抑制剂，抑制肝脏合成胆固醇的限速酶活性，使血脂降低的同时，增强肝脏LDL受体活性，促进LDL－胆固醇代谢，使血清LDL大量被摄入肝脏而使血清胆固醇降低。第十二页，共二十二页。二、机体节律(jiélǜ)对药效学的影响****晚间服降支气管哮喘患者，晚饭(wǎnfàn)后服用茶碱缓释制剂如20:00po800mg比370mgBid效果更明显支气管哮喘患者04:00血中肾上腺素浓度、cAMP浓度低，组胺浓度高，呼吸功能下降晚饭后服用茶碱缓释剂，以使血药浓度从夜间到黎明保持在一定水平。第十三页，共二十二页。支气管哮喘患者，晚饭(wǎnfàn)后服用茶碱缓释制剂第十三三、药物(yàowù)毒性的昼夜节律茶碱对小鼠毒性(dúxìnɡ)：12~16:00最大DigitoxinK对豚鼠小鼠毒性以深夜和凌晨时最大普萘洛尔小鼠ipLD50在11:00的数值与文献一致，偏离此时间用药，毒性增大。第十四页，共二十二页。三、药物(yàowù)毒性的昼夜节律茶碱对小鼠毒性(dúx用药(yònɡyào)时间与LD50第十五页，共二十二页。用药(yònɡyào)时间与LD50第十五页，共二十二页。四、时间(shíjiān)药理学的实际应用〔一〕心血管药物(yàowù)第十六页，共二十二页。四、时间(shíjiān)药理学的实际应用〔一〕心血管药物(〔二〕糖皮质激素和胰岛素1.肾上腺皮质激素早晨7~8时(血激素自然峰值)一次给药，抑制垂体促皮质激素释放影响少〔与3~4次/日用药比〕长期3~4次／d用激素，垂体肾上腺轴可处于持久的抑制状态。粘液水肿(shuǐzhǒng)无明显昼夜节律，对外源性促皮质激素的反响不明显肾上腺皮质功能亢进，无氢化可的松、ACTH和生长激素的昼夜节律第十七页，共二十二页。〔二〕糖皮质激素和胰岛素1.肾上腺皮质激素第十七页，共二十二2.胰岛素糖尿病人的体内胰岛素早晨有一峰值，空腹血糖、尿糖有昼夜节律(非糖尿病人无此节律)胰岛素降糖作用，对所有人有昼夜节律，峰值10:00糖尿病人致糖尿病因子的昼夜节律在早晨也有一峰值，作用强度较胰岛素早晨所增强(zēngqiáng)者更大用胰岛素“控制住〞血糖后4~5d昼夜节律恢复正常。以“节律正常〞(euchronism)作为“控制住〞的指标。第十八页，共二十二页。2.胰岛素糖尿病人的体内胰岛素早晨有一峰值，空腹血糖、尿糖有〔三〕抗肿瘤药物(yàowù)不同类型的肿瘤对化学药物(yàowù)有特定的时间敏感性第十九页，共二十二页。〔三〕抗肿瘤药物(yàowù)不同类型的肿瘤对化学药物(yà5FU1g/m2/d,9AM~5PM静脉(jìngmài)泵恒速滴注第二十页，共二十二页。5FU1g/m2/d,9AM~5PM静脉(jìngmà5FU1g/m2/d,9AM~5PM静脉(jìngmài)泵恒速滴注第二十一页，共二十二页。5FU1g/m2/d,9AM~5PM静脉(jìngmà内容(nèiróng)总结第十二章时间药理学与临床合理用药。临床药理学领域的开展多以临床药动学理论为根据设计给药方案，一般基于如下观点：。用时间节律的药动学参数制定合理的给药方案。早晨7~8时(血激素自然峰值)一次