从药物机制和临床证据谈ARB的肾脏保护作用

从药物机制和临床证据，谈ARB的肾脏保护作用减少尿蛋白降血压，ARB可为慢性肾脏病患者带来双重获益。高血压不仅是心血管事件的危险因素，更可以弓I起以肾脏为代表的众多靶器官损害。有证据表明，高血压患者中约有10%-15%会患肾脏病，其中约11.9%的高血压患者死于肾功能衰竭，在重度高血压群体中，终末期肾脏病（ESRD）的发生率是正常血压者的11倍以上，即使血压在正常高值水平也达1.9倍。因此，降压与保护肾脏功能刻不容缓。在8月的第一场青年演说家直播间中，北京博爱医院心内科主治医师郑志昌以独特视角为大家分享了ARB的肾脏保护及合理应用方法。同时，解放军总医院第三医学中心心内科主任医师马东星和北京中医药大学东方医院心内科主任医师吴旸也强势加入了直播，为我们呈现了一场学术盛筵。01CKD治疗重点：保护肾功能、延缓肾病进展慢性肾脏病（CKD）指各种原因引起的慢性肾脏结构和功能障碍（肾脏损害病史大于3个月），包括肾小球滤过率（eGFR）正常和不正常的病理损伤、血液或尿液成分异常，及影像学检查异常，或不明原因eGFR下降（＜60ml/min・F.73m2）超过3个月。CKD患者常同时伴有高血压和蛋白尿：高血压常表现为难治性肾性高血压，大量蛋白尿预示CKD不良预后。高血压和蛋白尿是加重肾功能损害的主要原因，因此，在保护肾功能、延缓肾病进展的治疗靶点中必须包括对高血压及蛋白尿这两大危险因素的干预。02阻断RAAS，是改善肾功能的核心环节在肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）中，血管紧张素II（AngII）在肾脏损伤中起了非常重要的作用：既可以通过直接收缩血管，升高血压水平和增加肾小球毛细血管内的压力，从而造成肾损害；又可以通过刺激肾脏细胞分泌各种细胞因子和细胞外基质而造成肾损害。因此，对RAAS进行阻断不仅能降低血压，改善肾小球的高压、高灌注和高滤过状态，还可以改善肾小球滤过膜的选择通透性，减少尿蛋白。ACEI/ARB是临床上用来阻断RAAS的主要降压药物，其不仅有良好的降压效果，同时对由高血压弓I起的心、脑、肾合并症的发生也有明显保护作用，从而成为心血管领域治疗的关键药物。ARB可以阻断血管紧张素II(ATII)与AT1受体结合，干扰下游信号反应，并预防心血管和肾脏疾病的发生。ARB还可以通过血压和非血压依赖效应保护靶器官，降低蛋白尿并延缓CKD进展。03降压、保护肾功能，奥美沙坦优势显著作为最新一代ARB类药物奥美沙坦，独具的2条侧链以及4个AT1受体结合位点的结构特征，可以保证其对AT1受体的0激活，满足24小时平稳降压的要求。与其他ARB药物相比，奥美沙坦结合力更强、抑制力更强且结合时间更长，从而达到高效平稳降压的效果，大幅提高24小时血压达标率。除降低AngII水平外，奥美沙坦还可激活ACE2/Ang-(1-7)/Mas轴1、2，更具肾脏保护作用，并可通过抑制AngII/p38/SIRT1介导的足细胞凋亡，预防足突细胞凋亡、保护肾脏功能，降低蛋白尿。正是因为奥美沙坦独特的作用机制，众多循证医学证实，奥美沙坦具有更强的降压作用和更好的肾功能保护作用。如，ROADMAP研究对入选的4447例患者随机予以奥美沙坦或安慰剂治疗。设定血压控制目标为＜130/80mmHg，中位随访时间为3.2年。结果显示，奥美沙坦治疗组患者发生微量白蛋白尿的危险性降低了23%。Ono研究显示，在无糖尿病史的CKD患者中，奥美沙坦较其他ARB类药物更有效降低蛋白尿。用药1月后此优势即显现，且这种显著差异到2年时仍持续存在。除此之外，MORE、VIOS研究更是证实了奥美沙坦在减少粥样斑块体积和逆转高血压所引起血管管壁增厚方面的特殊优势。TIME互动时间Q:合并CKD的高血压患者，ARB和ACEI都能降蛋白尿，具体如何选择？ARB副作用小，降压治疗的更优选择郑志昌北京博爱医院心内科主治医师众多循证证据证实ARB/ACEI均可降低蛋白尿，且两种药物降蛋白尿程度相似，没有明显差异。但ARB无ACEI的干咳、血管神经性水肿等不良反应，患者长期服药的依从性更佳。因此，ARB与ACEI禁忌症相同，但副作用更少，是降压的更优选择。保护肾脏，注意个体化用药马东星解放军总医院第三医学中心心内科主任医师2016年《中国肾性高血压管理指南》推荐ARB/ACEI作为优选的一线降压药，尤其适用于已有蛋白尿的CKD患者，究其原因有三：第一，ARB对肾小球血流动力学有一定调节作用，且扩张肾小球出球小动脉〉扩张肾小球入球小动脉，可使肾小球内高滤过压、高灌注的状态有所缓解；第二，ARB可通过抑制肾脏细胞分泌细胞因子而减少蛋白尿，发挥肾脏保护的作用；第三，ARB可有效避免咳嗽的副作用。在临床实践应用中，临床医生需综合评估患者血压水平、靶器官损伤状况以及其他危险因素，制定个体化治疗策略。ARB降压效果显著，副作用小吴旸北京中医药大学东方医院心内科主任医师ARB/ACEI降蛋白尿的效果已被众多循证证据证实。而ARB除降蛋白尿外，还有两个优势：其一，ARB不引起刺激性干咳，持续治疗的依从性高，ACEI会引起近三分之一的病人刺激性干咳。其次，ARB具有强效、持久的降压作用，而ACEI的降压作用相对较弱。Q：肾功能不全患者或者肾动脉狭窄的患者，怎么样使用奥美沙坦治疗？联合用药，降压达标郑志昌北京博爱医院心内科主治医师对于CKD或肾功能不全/肾动脉狭窄合并高血压的患者，要注意降压达标的需求。在60-79岁的老年患者中血压要降到150/90mmHg，若患者能耐受，可进一步降至140/90mmHg以下。在降压已达标的患者中，优先使用RAAS阻断抑制剂；当患者血压不达标时，可考虑ARB/ACEICCB联合治疗，以更好的控制血压、延缓肾功能损害。注意肌酐变化，及时调整剂量马东星解放军总医院第三医学中心心内科主任医师肾功能不全患者或者肾动脉狭窄的患者在使用ACEI或ARB治疗时，均会出现血肌酐水平升高的现象，因此在治疗过程中需密切关注肌酐水平变化，若肌酐水平升高25%以上需调整剂量或停用药物。在严重肾功能不全患者中，奥美沙坦的血药浓度较肾功能正常患者会明显升高（约升高3倍），应注意及时调整药物剂量。对于单侧肾动脉狭窄的患者，使用ARB应同时注意患侧及