盲综合征的发病机制及治疗研究进展

盲综合征的发病机制及治疗研究进展

盲对照组综合征是指肠球菌的内物缺陷和细菌繁殖过多导致的吸收不良综合征。临床上可出现腹泻、营养吸收障碍和维生素b缺乏引起的巨细胞贫血。用适当的抗生素治疗,可得到良好的效果。狭义的盲袢综合征是指肠管(特别是小肠)的端-侧或侧-侧吻合术后造成的盲袢或盲袋,以及旷置肠管的残留肠袢所引起的吸收不良状态。广义的盲袢综合征还包括由于小肠结构或功能上的各种异常,使局部小肠段发生淤滞,以致细菌繁殖过多而发生吸收不良。1959年Reilly和Card将其正式命名为盲袢综合征。盲袢综合征不论狭义或广义,共同的特点是肠内容物淤滞,细菌繁殖过度,因此又称小肠淤滞综合征,淤滞肠袢综合征(stagnantloopsyndrome),小肠被污染综合征;细菌过度繁殖综合征(bacterialovergrowthsyndrome)。1病因与发病机制1.1肠道菌丛的影响人类胃肠道仅在胎儿期处于无菌状态。出生后数小时就会出现细菌寄居。最后形成有比例的共居,形成一个复杂的生态系统。肠道菌丛对肠黏膜的发育有一定影响,可观察到无菌动物的肠黏膜变薄,绒毛纤细,隐窝短浅、其上皮细胞有丝分裂少,黏膜再生弱等表现,一旦重建细菌环境,上述改变很快恢复正常。肠菌参与许多物质的代谢,如胆固醇和胆盐。肠菌能改变某些固醇类物质的生物学活性。1.2肠道细菌过度繁殖正常小肠菌群主要需要以下几种因素的综合作用来维持:(1)胃酸杀菌或制菌的作用;(2)小肠运动功能正常或未受异常结构(如局限性盲袢,炎性或术后狭窄,肠袢间异常交通致内容物反复循环等)的影响;(3)回盲瓣功能正常,能有效地阻止结肠内容物逆流至小肠;(4)小肠黏膜的免疫功能及屏障功能健全。当以上几种因素发生改变时,即可导致正常菌群的失调,尤其是引起肠内容物淤积的疾病,更为导致细菌过度繁殖的常见原因。与盲袢综合征有关的常见疾病、临床状态见表1。上述原因可导致小肠细菌过度繁殖,继而通过直接和(或)间接机制引起肠黏膜结构与功能异常,出现临床上的消化、吸收不良表现。目前认为,机制可能有以下几种:(1)肠黏膜损伤。(2)肠消化酶减少。(3)肠内结合胆酸缺乏。(4)细菌对肠内容物及药物的利用、转化和分解代谢异常。(5)肠道水、电解质分泌刺激因子增加。表1与小肠细菌过度繁殖有关的临床状态(1)胃疾病①胃酸缺乏②胃张力降低或幽门梗阻(2)小肠淤积①结构异常a胃-空肠吻合的输入袢b十二指肠/空肠憩室病c手术性盲袢(端侧肠-肠吻合)d手术重复循环性肠袢(侧-侧吻合)e梗阻(狭窄,粘连肿瘤等)②运动异常a硬皮病b特发性肠假性梗阻c糖尿病性自主神经病变d“消化间期运动复合波(interdigestivenotorcomplex)”紊乱e老年或营养不良所致肠运动功能减退(3)近远段消化道间的异常交通①胃结肠或空结肠瘘②回盲瓣切除或功能不良(4)各种原因所致的免疫机能减退2病理与病理生理2.1肠黏膜损伤的组织病理学检测小肠内细菌生长过多是本病的基本致病原因。既往认为,盲袢综合征的吸收不良单纯由肠腔环境改变引起。近年来,形态学及功能性研究证实,肠黏膜损伤是一个重要的病理基础。光镜下可见,肠黏膜绒毛呈斑样增宽和变平。电镜可见,微绒毛变性,末端网状结构破坏,内质网和线粒体水肿。组织化学及生物化学证实,刷状缘酶活性降低。黏膜损伤可能有以下原因:(1)细菌与肠内容物相互作用产生的代谢产物的毒性作用;(2)细菌或其毒素的直接作用;(3)其他的可能的毒素,如内源性乙醇、羟化脂肪酸等。2.2蛋白质吸收不良(1)碳水化合物吸收不良。(2)脂肪消化吸收不良。(3)蛋白质消化吸收不良。(4)维生素B12吸收不良。(5)水、电解质排泄增加。(6)药物吸收、利用不良。3般临床症状盲袢综合征的临床表现差异很大,手术后,产生临床盲袢症状常有一段时间。一般包括吸收不良和原发疾病二方面的症状。主要临床表现为脂肪泻、腹泻、腹痛、贫血、恶心、呕吐、体重减轻。轻者可以没有腹泻或者只有轻泻,伴有轻度贫血和轻度体重减轻,严重时表现为全吸收不良,发热、多种维生素缺乏症和严重消瘦。后期可出现视力减弱、舌炎及黄疸。偶有手足搐搦、骨软化、低蛋白血症和营养性浮肿等。本症的贫血主要由于维生素B12的缺乏,故属巨细胞性贫血。某些病人在小肠淤滞袢发生溃疡合并出血时,由于慢性出血而造成低血色素小红细胞性贫血,或混合性贫血。由于肠道内细菌分解食物中色氨酸而产生吲哚,吲哚吸收后以尿蓝母的形式由尿中排泄,所以尿中出现尿蓝母。盲袢综合征由于原发疾病不同,临床表现也有差异。如病人系小肠狭窄或手术后所致的盲袋或盲袢时,有腹部不适、腹胀、腹泻伴脐周痉挛性疼痛和贫血等。由于细菌生长过多到症状出现需要一定的时间,因此一般在手术后数月或数年以后才出现临床症状。空肠憩室病时,常无症状,直到有足够的细菌繁殖时,才出现脂肪泻和吸收不良,所以多数在老年时才发病。但憩室的溃疡,可导致慢性出血、大出血和穿孔。在盲袢形成和细菌过度生长之间,一般有一较长的时间间隔,短则数月,长则数年.有些病变如小肠Crohn病的狭窄或瘘管,硬皮病或假性梗阻的表现可完全掩盖细菌过度生长的变化,或难于判别症状起于原发或继发病。有些原发病如Crohn病,放射性肠炎,短肠综合征,淋巴瘤等引起的吸收不良和细菌过度生长引起的吸收不良很难鉴别。空肠憩室病常无症状,需有足够菌量繁殖时才出现脂肪泻和贫血,往往待老年时胃酸分泌及肠运动减退的出现才促使症状发生。4实验室检查4.1不同给药方案优化凝血酶原活性(1)贫血:可为大细胞性或低血色素性小细胞贫血。大便脂滴检查等脂肪消化吸收障碍检查法。血清铁、维生素、叶酸浓度降低,血清白蛋白、钠、钾、钙、磷、镁、胆固醇、甘油三酯等也不同程度降低,凝血酶原活性亦降低,粪脂增高。(2)维生素B12吸收试验(Shillingtest):口服60钴标记的维生素B12、正常尿中排出值是7%～25%。盲袢综合征时可低至0～6%。给予内因子再重复Shilling试验,若是盲袢综合征,则维生素B12的吸收不会增加,尿中排出量不增多。若是恶性贫血,则尿中排出量增加到正常水平。(3)试验性口服抗生素:可改善病情。3～5d后再做Shilling试验,维生素B12吸收变为正常或好转。4.2特殊检测4.2.1内镜插管或小鼠导管抽样虽可获得直接证据,但需在严格控制的条件下进行,不宜常规应用。具体方法较多,目前国内最常采用的是经内镜插管或小肠导管抽取小肠液,该方法相对可靠,污染率低。小肠插管细菌培养法可靠,但操作困难,麻烦,要求条件高,故常规应用受到限制,现多已被以下几种检查所取代。4.2.2抗菌药物代谢(1)尿蓝母和酚,两者均为蛋白质在肠内被细菌分解的产物,本症病人尿中排泄量增加。(2)间羟苯乙酸和磺胺吡啶,病人口服多巴胺和柳氮磺吡啶后,多巴胺和柳氮磺吡啶在肠内分别被细菌代谢分解为间羟乙酸和磺胺吡啶,经尿排出。(3)病人口服对氨基苯甲酸(PAPB)结合胆酸,在小肠内被细菌分解后释放PAPB,PAPB经肠吸收后由尿排出,本病病人排出量大于50%,口服抗生素后可降至正常。尿排泄物分析方法较简单,但不能判定细菌繁殖的部位为其不足,故不能很好地鉴别盲袢综合征与其他的吸收不良性疾病。4.2.3肠道细菌繁殖状况其基本原理是口服某种实验药物后,该物质在小肠内被细菌分解,分解产物由呼气排出。测定呼气中分解产物的含量可反映小肠内细菌繁殖状况。常用以下3种方法:(1)14C木糖呼气试验:lg14C木糖呼气试验具有较好的敏感性和特异性,常作为各种呼气试验的首选方法。(2)氢呼气试验:底物有乳果糖和葡萄糖,被肠菌分解后产生氢。也作为了解肠道运动的时间和吸收状况的方法。(3)14C甘氨酸呼气试验:该方法的特异性不如木糖呼气试验,假阳性结果高达30%～40%。4.2.4盲综合征的血清游离胆酸水平应用气-液层析-质谱分析法(GLC-MS)及酶荧光测定技术检测发现,盲袢综合征的血清游离胆酸水平,空腹及餐后均比对照组明显升高,此可作为有价值的诊断价值的方法。4.2.5骆驼注射可提供重要的诊断依据,包括小肠狭窄、憩室、盲袢形成等。4.2.6朱夫镜和朱夫特的激活活检可有斑状黏膜病损,固有层细胞浸润及绒毛增厚变钝,但不同于乳糜泻时弥漫性的黏膜病变。5诊断和识别诊断5.1常规治疗小肠液的药物检测,主要分为3个步骤(1)病史临床遇有腹泻、脂肪泻、体重减轻或巨红细胞贫血的病人,尤其是老年或有腹部手术史及上述病因有关病变者,应考虑小肠细菌过度生长而进一步检查。(2)全小肠X片摄片可发现盲袢、瘘管、憩室、狭窄或其他病变,以及小肠淤滞、运动减退或假性肠梗阻等。(3)吸收不良的实验室检查粪脂定性及定量、维生素B12吸收试验及巨红细胞贫血等。(4)小肠液细菌培养系诊断细菌过度生长的必要条件。(5)用薄层析法测定小肠液内有非结合的胆汁酸。(6)14C木糖呼气试验被推荐为首选的常规测定,因其敏感性和特异性俱佳,使用方便安全。(7)抗生素治疗试验病人接受1个疗程抗生素治疗后,脂肪和维生素B12的吸收改善,症状好转,支持诊断。(8)小肠内镜和小肠活检有助于明确病因,活检可有斑状黏膜病损,固有层细胞浸润及绒毛增厚变钝,但不同于乳糜泻时弥漫性的黏膜病变。5.2不同的次以肝损伤大鼠内因子缺乏(1)应用大量抗生素后菌群失调。(2)胃窦部切除后胃泌素缺乏。(3)次全或全胃切除术后,内因子缺乏。(4)回肠或回肠空肠切除后(短肠综合征),维生素B12吸收不良,同时有胆盐肠肝循环阻断,肠菌生长过多。(5)原发性小肠吸收不良综合征。6治疗和预后6.1治疗包括治疗原发病,手术纠正解剖异常,使用抗生素控制细菌过度生长及纠正营养缺乏。6.1.1手术指征及手术指征原则如有可纠正的解剖异常或病变,则以手术为首选,例如切除盲袢、盲袋、憩室及内瘘,矫正吻合、狭窄或短路等。但是,原发病变不能手术或病人不接受手术,如硬皮病或多发性憩室等,则内科治疗为终生治疗。因此,应严格掌握手术指征,术中尽量避免上述情况的产生,合理建立循环袢的大小、多少。理论上,应用促动力药有可能清除过度生长的细菌,但对盲袢、多发憩室等解剖异常者能否奏效,同时能否加重原发病的吸收不良(如短肠综合征)有待探讨。6.1.2抗菌药物的使用从理论上讲,对抗菌药物的选择应根据小肠肠腔中细菌的敏感性而定,但通常由于存在许多不同细菌种类并有非常不同的敏感性,故在此种情况下选择是非常困难的。一般来说,应该遵循以下原则:尽量选用敏感性高,不良反应小,同时对厌氧菌、需氧菌均有效的抗菌药物;对厌氧菌无效的抗菌药物不宜选用;用药前先尽可能明确诊断,而避免采取经验性治疗。(1)四环素开始剂量250mg,每日4次口服。如有效,腹泻好转,脂肪和维生素B12的吸收在1周内改善。但目前已有60%的病人用四环素治疗无效。(2)安美汀(augmentin)每片含羟氨苄青霉素250mg及棒酸125mg,能有效地抑制需氧菌和厌氧菌群,纠正吸收不良,每次1～2片,每日4次。(3)头孢拉啶250mg,每日4次。(4)氯霉素50mg/(kg·d),分4次口服,在上述药物无效时氯霉素常显示很好的疗效。(5)甲硝唑200mg,每天3次。替硝唑0.1g,每日3次。多数病人在1个疗程(7～10d)后效果显著。对症状迅速复发者,采用周期治疗,即每月治疗1周,持续1～2个月,也能获满意效果,但要注意药物的不良反应。6.1.3奥曲肽治疗小鼠硬皮病理论上促动力药应有助于肠道清除过度生长的细菌,但目前所用的药物尚难达到预期疗效。有报道奥曲肽(octreotide)治疗小肠硬皮病并细菌过度生长病人,它促进肠运动,消除过度生长的菌群,缓解恶心呕吐、腹胀腹痛,并使氢呼气试验转为正常。其方法为50μg,小剂量睡前使用,疗效优于抗生素,值得深入研究。6.1.4无乳状三酰甘油即使细菌生长过度得到满意控制,营养支持疗法也是必要的。低脂饮食、足够热量和蛋白质,多次进食。为减轻脂肪泻和腹泻,可采用无乳糖饮食和中链三酰甘油替代大部分饮食脂肪。严重病例宜短期应用肠外