医学免疫学教学课件：医学免疫学概论

医学免疫学概论NanjingUniversity

刺激－应答是生命活动的基本模式人类生存的环境中存在大量的微生物。这些外源生物性刺激将激发体内何种反应？反应的结果如何？机体的何种系统对这些反应负责任？这种系统的组成如何？这种反应的机制如何？人类如何有效的利用这种反应及其机制？NanjingUniversity免疫免疫（Immunity）指机体对感染有抵抗能力，而不患疾病或传染病。宿主的免疫系统能识别并清除从外环境中入侵的病原体及其体内产生的毒素和内环境中因基因突变产生的肿瘤细胞，从而实现免疫防御和监视功能及保持机体内环境的稳定（homeostasis）。NanjingUniversity免疫系统的组成和功能免疫系统是由免疫器官、免疫组织、免疫细胞及免疫活性分子等组成。1、免疫系统在免疫功能正常的条件下，对‘非己’抗原，产生排异效应，使之清除，发挥免疫保护作用。如对病原体或肿瘤细胞产生适当的应答，发挥抗感染免疫和抗肿瘤免疫。2、在免疫功能失调的情况下，免疫应答不适当，如应答过高，可造成机体组织损伤，产生过敏反应疾病；如应答过低，易被病原体感染；如打破自身抗原的耐受，则可对自身抗原产生免疫应答，出现自身免疫现象，或造成组织损伤，就发生了自身免疫疾病。NanjingUniversityNanjingUniversity免疫系统的三大功能NanjingUniversity免疫学的概念免疫学（Immunology）是一门新兴的生命科学，它研究免疫系统的组织结构和生理功能，理解它对机体的防卫功能和病理作用及其机制，发展有效的免疫学措施，实现积极预防、准确诊断和有效治疗疾病的目的科学。医学免疫学是一门研究人体免疫系统结构与功能、免疫相关疾病发生机制以及免疫学诊断与防治手段的科学。NanjingUniversity学习免疫学的意义以分子、细胞、器官及整体调节为基础发展起来的现代免疫学，是生命科学中的前沿学科之一，推动着医学和生命科学的全面发展。学习免疫学的意义：运用免疫学理论和方法对相关疾病进行预防、诊断和治疗。NanjingUniversityMacrophages,neutrophilsComplement,interferon,TNFetc.Tcells;othereffectorcellsAntibodiesComponentsoftheImmuneSystemHumoralCellularNonspecificHumoralCellularSpecificNanjingUniversity第一节免疫应答的类型及作用免疫应答根据是否识别特异抗原分为固有性免疫应答（innateimmunity)和适应性免疫应答(adaptiveimmunity)。根据其效应机制还可分为B细胞介导的体液免疫应答和T细胞介导的细胞免疫应答。免疫应答一般指适应性免疫。免疫应答包括一个连续过程的两个重要阶段：对外源物质的识别和清除。NanjingUniversity固有性和适应性免疫应答1、固有性或非特异性免疫应答（innateornon-specificimmuneresponse）：是生物体在长期种系发育和进化过程中形成的不需特异抗原刺激就已存在的一系列防卫机制。2、适应性或特异性免疫应答（specificoradaptiveimmuneresponse）：是个体在生命过程中接受抗原刺激后主动产生或接受抗体、效应淋巴细胞后被动获得的针对特异性抗原的免疫应答。NanjingUniversity一、固有免疫应答的过程固有免疫应答是宿主抵御病原微生物入侵的第一道防线，并启动和参与适应性免疫应答。当遇病原体后，首先并迅速（数分钟至96小时内）起防卫作用，执行这种功能的是固有性或非特异性免疫系统（innateornon-specificimmunesystem），这是机体防御外来生物的第一道防线。固有免疫系统由物理和生物化学屏障以及固有免疫细胞和分子组成，包括皮肤、粘膜、粘膜上皮细胞的分泌物、巨噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤(NK)细胞、γδT细胞以及血液和体液中存在的一些可溶性分子如补体、溶菌酶、抗菌肽等。

NanjingUniversity固有性免疫应答的特点1、为经遗传获得，对病原体无严格的选择性。2、发生较早，无潜伏期。其原因时，参与固有免疫应答的成分不需抗原刺激即可发挥作用。3、应答模式和强度不因御病原微生物的反复接触而改变。4、无免疫记忆。免疫记忆指同一抗原再次免疫时，可引起比初次免疫更强的免疫应答的现象，称为免疫记忆。免疫记忆的基础是免疫记忆细胞的产生。固有免疫应答不产生免疫记忆细胞故无免疫记忆。NanjingUniversity固有免疫的识别方式病原微生物表面存在一些人体宿主所没有的，但可为许多相关微生物所共享并结构保守的分子结构，即病原体相关分子模式（pathogen-associatedmolecularpatterns,PAMP)。固有免疫细胞表面存在可识别PAMP的受体，即模式识别受体（patternrecognitionreceptors,PRR)，如TLR。NanjingUniversity二、适应性免疫应答的过程适应性免疫是机体获得性、抗原特异性及抗病原微生物感染的高效防御机制。T、B淋巴细胞被抗原活化：抗原被T或B细胞识别。T、B细胞通过TCR、BCR的识别有严格的特异性。T、B细胞的克隆扩增及分化：B细胞通过BCR识别和结合抗原而活化和克隆扩增。TCR需与APC处理过的抗原多肽结合，在T细胞生长因子作用下进行克隆扩增。B细胞通过抗体发挥作用；T细胞通过效应细胞毒性T细胞及细胞因子发挥作用。NanjingUniversity适应性免疫应答的特点1、特异性：只对特定抗原起反应。2、多样性：机体内存在数量巨大的抗原特异性的淋巴细胞克隆。3、有潜伏期：效应细胞的产生需要经活化增殖分化一系列过程。4、免疫记忆：有免疫记忆细胞产生。5、自身稳定：随时间的延长而衰减。6、自我耐受：对自身抗原物质无应答。7、发生时间：在固有免疫应答之后。NanjingUniversity第二节免疫组织与免疫器官NanjingUniversityNanjingUniversity免疫器官免疫器官（immuneorgan）是指实现免疫功能的器官或组织。根据发生的时间顺序和功能差异，可分为中枢神经免疫器官（centralimmuneorgan）和外周免疫器官（peripheralimmuneorgan）两部分。

NanjingUniversity一、中枢免疫器官中枢免疫器官(centralimmuneorgan)又称一级免疫器官，是免疫细胞发生、分化和成熟的场所，即多能干细胞在这些部位发育成熟为免疫细胞，对外周免疫器官的发育起主导作用。中枢免疫器官包括骨髓、胸腺，鸟类还有腔上囊。NanjingUniversity骨髓骨髓（bonenarrow）是人和其它哺乳类动物的造血器官，也是各种免疫细胞的发源地。骨髓由骨髓基质细胞(stromalcells)构成微环境，多能造血干细胞在骨髓中增殖，生成更多的多能干细胞。骨髓虽非淋巴组织，但含有强大分化潜力的多能干细胞，能分化为髓样干细胞和淋巴干细胞。哺乳动物和人的骨髓也是B细胞成熟的场所，从胚胎发育后期开始，骨髓是从多能干细胞分化发育为功能B细胞的唯一器官。NanjingUniversity骨髓产生的细胞种类NanjingUniversity胸腺由胸腺基质细胞（TSC）和胸腺细胞组成。胸腺是T细胞发育成熟的场所。胸腺小叶中靠近边缘的皮质区密集地布满了胸腺细胞，靠近中心的髓质区则细胞稀少。胸腺为胸腺细胞的发育、成熟提供微环境。

NanjingUniversity胸腺的位置和大小由胚胎第III、IV对咽囊的内胚层分化而来。它位于胸腔纵隔上部、胸骨后方，分左右两叶。胸腺的大小和结构随机体状态而变化，出生时重量约为10-15g，出生后两年内迅速增大，此期为胸腺活动的高峰期，此后逐渐增大，至青春期最重，约为30-40g。青春期以后胸腺开始退化。进入老年，胸腺组织大部分被脂肪组织所取代，但残留一定的功能。NanjingUniversity胸腺的位置图NanjingUniversity胸腺的结构胸腺分左右两叶，其表面有结缔组织形成的胞膜伸入胸腺实质，将胸腺实质分成若干小叶。小叶周围为皮质，深部为髓质，相邻小叶的髓质彼此相通。胸腺是由胸腺基质细胞（thymicstromalcell）和胸腺细胞(thymocytes)组成。胸腺基质细胞主要由胸腺上皮细胞(thymusepithelialcells)组成，还有一些单核-巨噬细胞、胸腺树突状细胞(thymusdendriticcells)及成纤维细胞。胸腺上皮细胞的突起相互连接，构成网络，胸腺细胞充满其中。按胸腺细胞分布的密度不同，分为皮质区和髓质区。NanjingUniversity胸腺的结构示意图NanjingUniversity二、外周淋巴器官及组织外周免疫器官（peripheralimmuneorgan）又称二级免疫器官，是T细胞和B细胞等定居的场所，也是这些细胞识别外来抗原后发生免疫应答的部位。单核细胞和淋巴细胞经血液循环及淋巴循环进出外周淋巴组织及淋巴器官，构成免疫系统的完整网络，既能及时将免疫细胞动员，聚集于体表及内脏各处病原体入侵的部位，又能及时地将这些部位的抗原成分经吞噬细胞携带至相应淋巴组织及淋巴器官，活化T及B细胞，执行特异的免疫应答功能。

NanjingUniversity外周淋巴器官的组成

外周淋巴器官包括：淋巴结、脾脏、和其它淋巴组织，如扁桃体、阑尾、肠道集合淋巴结、消化道和呼吸道粘膜下层的淋巴小结以及全身各处的弥散淋巴组织。NanjingUniversity淋巴结人体全身约有500-600个淋巴结（lymphnode），是结构完备的二级淋巴组织，主要位于非粘膜部位。广泛分布与全身的淋巴通道上。在在身体浅表部位，淋巴结常位于凹陷隐蔽处，如腋窝、腹股沟等处。内脏的淋巴结群多位于器官门附近，沿着血管干排列，如肺门部淋巴结。这些部位都是易受微生物或其它抗原性异物侵入的部位。淋巴结内的淋巴细胞大约75%为T细胞，25%为B细胞。NanjingUniversity淋巴结的结构淋巴结的结构：为近乎圆形的网状结构，表面有一层结缔组织被膜，略凹陷处为门，有输出淋巴管和血管出入。被膜向外延伸有许多输入淋巴管；向内伸入实质形成许多小梁，将淋巴结分成许多小叶。淋巴结的外周部分为皮质，中央部分为髓质。皮质区有淋巴小结，又称淋巴滤泡；受抗原刺激后出现生发中心；此区内富含B细胞和滤泡DC，所以又称非胸腺依赖区。皮质深层和滤泡间隙为副皮质区，因富含T细胞又称胸腺依赖区；此区是淋巴细胞再循环的门户，有大量T细胞和巨噬细胞分布在滤泡周围，是传递免疫信息的场所。髓质区的B细胞、浆细胞和网状细胞集结成索状，称髓索；在髓索这间为髓窦；此区是滤过淋巴液的场所。NanjingUniversity脾脏脾脏（spleen）是人体最大的淋巴器官，也是血液循环中的一个滤器。脾脏外有结缔组织被膜，被膜向下伸展成若干小梁。脾内分为白髓与红髓，白髓由密集的淋巴细胞组成，红髓由脾索和血窦组成。红髓量多，包绕白髓。入脾的动脉分支贯穿白髓部的小梁，成为中央小动脉。小动脉周围有T细胞包绕成淋巴鞘，主要为T细胞居住区，也有树突状细胞及少量巨噬细胞，此区相当于淋巴结内的副皮质区。在小动脉淋巴鞘的内有淋巴小结，为初级淋巴滤泡，受抗原刺激后出现生发中心，内含有大量的B细胞及少量的巨噬细胞，此为B细胞居住区。NanjingUniversity红髓分布在白髓周围，分为髓索和髓窦。髓索主要是B细胞居住区，也有许多树突状细胞和巨噬细胞等。髓索围成无数髓窦，窦内充满循环中的血液，混入血中的病原体等异物被密布在髓索内的巨噬细胞和树突状细胞抓捕、吞噬和杀灭。红髓和白髓交界处为移行区，是淋巴细胞和抗原物质进出的通道。由动脉来的血液进入红髓后，随血流而来的淋巴细胞即通过边缘区进入白髓。白髓内的淋巴细胞又可逸出，穿过边缘区进入血窦，参与再循环。脾脏中B细胞比例较大，约占脾脏中淋巴细胞的55%，T细胞约占35%，巨噬细胞约占10%。当被血流来源的抗原刺激后，T及B细胞经克隆扩增，数目明显增加，T及B细胞区体积扩大，脾体积也相应地扩大。NanjingUniversity粘膜伴随的淋巴组织在呼吸道、肠道及泌尿生殖道的粘膜上皮细胞下，聚集有无包膜的淋巴组织。这些淋巴组织或较为弥散地分布于肺及小肠粘膜固有层，或形成完整的淋巴滤泡，如扁桃体、小肠集合淋巴结(Peyer’spatches)及阑尾。这些淋巴组织内有B细胞、浆细胞、巨噬细胞和T细胞，受局部入侵病原体的激活，除执行固有免疫外，还活化B细胞分化为浆细胞，分泌抗体，执行局部特异免疫应答。扁桃体内，T细胞约占60%，而呼吸道及小肠集合淋巴结内，T细胞约占25%-40%。NanjingUniversity三、淋巴细胞再循环淋巴细胞经淋巴循环及血液循环，运行并再分布于全身各处淋巴器官及淋巴组织中。淋巴细胞在各淋巴组织和淋巴器官中的定位有一定特异分布性。取决于淋巴细胞表面黏附分子种类及高内皮细胞小静脉（HEV）表达的相应黏附分子受体。NanjingUniversity淋巴细胞再循环NanjingUniversity淋巴细胞归巢NanjingUniversity淋巴细胞再循环的意义带有不同特异性抗原受体的各种淋巴细胞不断在体内各处巡游，增加了与抗原以及抗原递呈细胞接触的机会；许多免疫记忆细胞也参与淋巴细胞再循环，一旦接触到相应抗原，可立即进入淋巴组织发生增殖反应，产生免疫应答。

NanjingUniversity第三节免疫细胞及免疫分子免疫细胞是免疫系统的功能单元。绝大多数免疫细胞由造血干细胞分化而来。不同免疫细胞谱系的发育与分化取决于细胞间的相互作用和细胞因子。根据功能，免疫细胞可分为固有免疫细胞和特异性免疫细胞。执行固有免疫功能的细胞有吞噬细胞、粒细胞、NK细胞、B1-B细胞、γδT细胞等。吞噬细胞主要由中性粒细胞和巨噬细胞组成。执行适应性免疫功能的是T、B淋巴细胞，还有APC细胞参与。NanjingUniversity干细胞以及免疫细胞的种类NanjingUniversity免疫细胞的形态NanjingUniversity一、吞噬细胞主要由中性粒细胞

和巨噬细胞组成单核-巨噬细胞：吞噬病原微生物和内化抗原，发挥吞噬杀菌和抗原加工提呈的双重作用。NanjingUniversity巨噬细胞在攻击大肠杆菌NanjingUniversity巨噬细胞NanjingUniversity中性粒细胞短寿命的中性粒细胞吞噬和杀灭细菌，参与急性炎症反应。约占成人外周血白细胞总数的60％－70％，在血流中可存活2-3天。NanjingUniversity单核细胞（左）与中性粒细胞的比较NanjingUniversity中性粒细胞、血小板等NanjingUniversity嗜酸性粒细胞可抗寄生虫感染和调节I型超敏反应。约占健康成人外周血白细胞总数的2％－5％，而在组织中的数量约为在外周血的数量的100倍左右。寿命很短，在血循环中的半衰期为6－12小时。NanjingUniversity嗜碱性粒细胞正常人外周血中含量最少的白细胞，约占白细胞总数的0。2％。可介导I型超敏反应的发生与发展。参与机体抗寄生虫和抗肿瘤免疫应答。NanjingUniversity肥大细胞仅在组织中存在。分两种类型：粘膜肥大细胞和结缔组织肥大细胞。参与I型超敏反应。NanjingUniversity血小板成人每天产生1011个血小板。具有凝血作用。参与免疫应答，尤其是炎症反应。NanjingUniversity二、淋巴细胞淋巴细胞负责抗原的特异性应答。分为B细胞和T细胞，分别来源于骨髓和胸腺。B细胞T细胞NanjingUniversity人的T细胞攻击母细胞瘤细胞NanjingUniversity在毛细血管中的淋巴细胞NanjingUniversityB和T细胞属于小淋巴细胞NanjingUniversity三、抗原提呈细胞抗原提呈细胞（antigenpresentingcell,APC)，是指能够摄取、加工处理抗原，并将获得的抗原肽提呈给抗原特异性淋巴细胞的一类免疫细胞。如巨噬细胞、树突状细胞（DC）和B细胞等。抗原提呈细胞启动特异性T细胞免疫。启动T细胞免疫应答的主要APC类型为DC。NanjingUniversity树突状细胞(DC)是目前发现的功能最强的专职性抗原递呈细胞。其结构特征是，细胞具有规则的多分支的长突起，他们互相交错、穿插，伸展于淋巴细胞之间。能将抗原呈递给邻近的T细胞。广泛分布于除脑以外的全身各脏器，数量极微，仅占外周血单核细胞（PBMC）的1%以下。DC的抗原递呈功能与MHC-Ⅰ、MHC-Ⅱ，共刺激分子及粘附分子的表达密切相关。NanjingUniversity巨噬细胞一般为圆形或椭圆形，功能活跃时，可呈多突形。细胞核圆形或椭圆形，染色较深。细胞质较丰富，功能活跃时内含有许多颗粒或空泡。具有变形运动和吞噬能力。来源于血液中的单核细胞。功能主要包括（1）趋化性定向运动；（2）吞噬作用。NanjingUniversity四、自然杀伤细胞自然杀伤细胞(NK)是机体重要的免疫细胞。与抗肿瘤、抗病毒感染、免疫调节、超敏反应和自身免疫性疾病等有关；NK细胞的杀伤活性无MHC限制，不依赖抗体，因此称为自然杀伤活性。NK细胞胞浆丰富，含有较大的嗜天青颗粒，颗粒的含量与NK细胞的杀伤活性呈正相关。NK细胞作用于靶细胞后杀伤作用出现早，在体外1小时、体内4小时即可见到杀伤效应。NK细胞主要分布于外周血中，占PBMC5～10％。淋巴结和骨髓中也有NK细胞，但水平较外周血低。NanjingUniversityNK细胞能抵抗癌细胞

自然杀伤细胞(NK)是免疫系统中一种独特的细胞(画面上两旁为癌细胞，中间为NK细胞，它是癌细胞的克星)。NK细胞将癌细胞穿破了一个洞，癌细胞将在很短的时间内死亡。NanjingUniversity五、补体补体(complement，C)是存在于正常人和动物血清与组织液中的一组经活化后具有酶活性的蛋白质。补体的生物学效应有：1、增强吞噬作用，增强吞噬细胞的趋化性；2、增加血管的通透性；3、中和病毒；4、细胞溶解作用；5、免疫反应的调节作用。

NanjingUniversity补体的三条活化途径NanjingUniversity六、细胞因子细胞因子在细胞之间传递信息，调节细胞的生理过程，提高机体的免疫力，在异常情况下也有可能引起发烧、炎症、休克等病理过程。细胞因子都是小分子的多肽，多数由100个左右氨基酸组成。细胞因子都是通过与靶细胞表面的细胞因子受体特异结合后才能发挥其生物学效应。细胞因子的作用具有网络性的特点，即每种细胞因子可作用于多种细胞；每种细胞可受多种细胞因子的调节；不同细胞因子之间具有相互协同或相互制约的作用，由此构成了复杂的细胞因子免疫调节网络。

NanjingUniversityNanjingUniversity第四节免疫应答与免疫病理免疫应答是机体在进化过程中所获得的“识别自身、排斥异己”的一种重要生理功能，在正常情况下，免疫系统通过细胞和（或）体液免疫机制以抵抗外界入侵的病原生物；维持自身生理平衡；以及消除突变细胞，起到保持机体的作用。超敏反应病→反应过高；免疫缺陷病→免疫功能低下或缺失；自身免疫性疾病→对自身抗原应答所致。NanjingUniversity一、克隆选择学说或称无性繁殖系选择学说，是澳大利亚免疫学家Burnet于1957年提出的抗体形成理论。这一理论认为动物体内存在着许多免疫活性细胞克隆，不同克隆的细胞具有不同的表面受体，能与相对应的抗原决定簇发生互补结合。一旦某种抗原进入体内与相应克隆的受体发生结合后便选择性地激活了这一克隆，使它扩增并产生大量抗体（即免疫球蛋白），抗体分子的特异性与被选择的细胞的表面受体相同。克隆选择学说的核心论点是：①带有各种受体的免疫活性细胞克隆早已存在，抗原的作用只是选择并激活相应的克隆；②细胞受体和该细胞后代所分泌的产物（抗体）具有相同的特异性。NanjingUniversity克隆选择学说是近代免疫学发展的基石

①抗体结构的多样性由体细胞突变产生；②已分化的免疫活性细胞只限于表达一种特异性，这一特异性以克隆扩增的形式在体内得以保存；③新分化的免疫活性细胞凡能够与自身的抗原发生反应者都受到抑制，这些克隆作为禁忌克隆而被清除；④在抗原激发下，成熟的免疫活性细胞增殖并转化为浆细胞而大量产生某一种抗体；⑤早期未被自身的抗原所清除的禁忌克隆是日后发生自身免疫病的原因。NanjingUniversity二、双信号是阐述T、B细胞活化机制的学说所谓“双信号”是指T、B细胞的活化需要同时有两个信号的刺激，包括起始信号和协同刺激信号。T细胞活化的起始信号是TCR-CD3复合物通过完成“双识别”，将刺激信号传递到细胞内。T细胞活化的协同刺激信号是指由T细胞表面黏附分子与抗原递呈细胞或靶细胞表面的相应配体结合所传入细胞内的活化信号。主要有CD4-MHC-II、CD8-MHC-I、CD2-LFA3、CD28-B7等参与完成共刺激过程。与T细胞相