医学免疫学教学课件：第六章 细胞因子cytokineCK

细胞因子

cytokine，CK第一节

细胞因子的概念和特点

一、细胞因子的概念细胞因子(cytokine，CK)是由免疫细胞和相关细胞产生的在免疫细胞分化发育、免疫调节、炎症反应、造血功能中发挥重要作用的低分子量蛋白质或多肽的统称——是细胞间的信息分子。二、细胞因子的基本特征：分子量低一般为可溶性分子，也有部分为膜结合型高效性必须通过结合受体发挥生物学功能作用的自限性：诱导产生半衰期短作用范围小三、细胞因子的作用方式：

绝大多数以自分泌或旁分泌的方式发挥作用。内分泌：少数细胞因子可在高浓度时，经血液作用于远处的靶细胞。四、细胞因子的功能特点多效性重叠性

协同性拮抗性网络性第二节细胞因子的种类及其生物学活性

一、白细胞介素（interleukins,ILs）最初是指由白细胞产生又在白细胞间起调节作用的细胞因子。

现在的概念：指一类分子结构和生物学功能已基本明确，具有重要调节作用而统一命名的细胞因子——不仅仅白细胞才能产生白介素功能：（一）促进细胞免疫主要有IL-1、IL-2、IL-12、IL-15（二）促进体液免疫主要有IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13

（三）刺激骨髓多能造血干细胞和/或各系不同分化阶段前体血细胞生长和分化主要有IL-3、IL-7、IL-11。（四）参与炎症反应重要的炎症介质：主要有IL-1、IL-6、IL-8和IL-16。其中IL-1、IL-6同TNF一样，均称为内源性致热原。二、干扰素（interferon,IFN）

1.概念病毒作用于细胞后产生的一种具有干扰病毒复制、抗肿瘤和参与免疫调节等功能的糖蛋白。2.种类[1]

IFN-α

[2]IFN-β[3]IFN-γ病毒感染细胞

活化T、NKⅠ型Ⅱ型免疫干扰素

3.生物学功能

[1]抑制病毒[2]抗肿瘤

[3]免疫调节增强NK、CTL和巨噬的活性增强MHC分子的表达摘自MicrobiologyandImmunologyon-line三、肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor,TNF）1、概念因能使肿瘤组织发生出血性坏死，而得名。2、分型：

[1]TNF-α

活化的单核/巨噬细胞产生

[2]TNF-β

活化的T细胞产生恶液质素淋巴毒素（LT）。四、集落刺激因子（colonystimulatingfactor，CSF）（一）概念

是一类能刺激骨髓多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血祖细胞增殖分化，在半固体培养基中形成细胞集落的细胞因子，称集落刺激因子。分类GM-CSF、G-CSF、M-CSF、

Multi-CSF即IL-3、SCF、EPO等（二）分类

1.干细胞因子（stemcellfactor，SCF，又称c-Kit配体）（1）存在形式跨膜型、分泌型（2）细胞来源骨髓基质细胞（3）生物学功能

1）刺激多能造血干细胞发育；

2）刺激肥大细胞增殖。

2.Flt3配体（Flt3ligand，FL）（1）存在形式跨膜型、分泌型（2）细胞来源基质细胞。（3）生物学功能刺激原始造血干细胞的增殖和分化。3.粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)

（1）细胞来源活化的T细胞、单核-巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞等。（2）生物学功能

1）刺激骨髓各系前体细胞生长和分化；

2）刺激骨髓前体细胞向粒细胞和单核细胞分化。4.粒细胞集落刺激因子(G-CSF)

（1）细胞来源活化的T细胞、单核-巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞等。（2）生物学功能

1）刺激粒细胞前体细胞的分化成熟；

2）增强成熟粒细胞的吞噬杀伤功能，延长其存活间。

5.巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）(1)细胞来源单核-巨噬细胞、淋巴细胞、纤维母细胞内皮细胞、上皮细胞等。(2)生物学功能

1）刺激单核-巨噬细胞增殖分化；

2）延长单核-巨噬细胞存活时间，增强其功能。

6.红细胞生成素（erythropoietin,EPO）(1)细胞来源肾小管周围间质细胞。(2)生物学功能促骨髓红细胞前体分化为成熟红细胞。

7.血小板生成素(thrombopoietin,TPO)(1)细胞来源平滑肌细胞及内皮细胞。

(2)生物学功能刺激骨髓巨核细胞分化成熟为血小板。

五、趋化因子（chemokines）（一）概念吸引白细胞向一定方向移行，也可刺激白细胞活化的小分子蛋白。（二）按照半胱氨酸残排列基序不同分亚族：

1.CXC亚族（α亚族）氨基端的两个半胱氨酸被其它任一氨基酸分开。（1）白细胞介素-８（IL-8）---为主要代表。

1）细胞来源活化的单核-巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞和巨核细胞。

2)主要功能趋化中性粒细胞，介导炎症反应。

2.CC亚族(β亚族)---氨基端的两个半胱氨酸相邻

MCP-1(单核细胞趋化蛋白-1)为主要代表

1)细胞来源活化的T细胞。

2)主要功能趋化并活化单个核细胞（单核细胞和T细胞）。

3.C亚族(γ亚族)---氨基端只含有一个半胱氨酸。

1)成员lymphotactin-α和lymphotactin-β。

2)主要功能趋化淋巴细胞。

4.CX3C亚族（δ亚族）---两个半胱氨酸被三个氨基酸隔开。1)成员Fractalkine。

2)主要功能趋化淋巴细胞和巨噬细胞。趋化因子类名称受体产生细胞功能CXCIL-8CXCR1CXCR2巨噬细胞，单核细胞角化细胞，内皮细胞成纤维细胞趋化激活中性粒细胞，刺激血管生成CCMIP-1

CCR1,3,5T细胞，单核细胞肥大细胞，成纤维细胞抗病毒，与HIV-1竞争结合受体，促进Th1反应MIP-1

CCR1,3,5巨噬细胞，单核细胞中性粒细胞，内皮细胞与HIV-1竞争结合受体MCP-1CCR2B巨噬细胞，单核细胞成纤维细胞，角化细胞刺激骨髓巨核细胞的分化成熟RANTSCCR1,3,5T细胞，血小板内皮细胞刺激嗜碱性细胞脱颗粒，激活T细胞CLymphotactinT细胞淋巴细胞的移行C3XCFanctalkine单核细胞，内皮细胞白细胞和内皮细胞的黏附

六、生长因子（growthfactor，GF）(一)包括

1.TGF-β(transforminggrowthfactor-β，转化生长因子-β)；

2.EGF(epithelialgrowthfactor，表皮生长因子)；

3.FGF(fibroblastgrowthfactor，成纤维细胞生长因子)；

4.NGF(nervegrowthfactor，神经生长因子)；

5.PDGF(platelet-derivedgrowthfactor，血小板源性生长因子)；

6.VEGF(vascularendothelialcellgrowthfactor，血管内皮细胞生长因子)等。(二)TGF-

（TGF-

1、TGF-

2和TGF-

3）

1.细胞来源T、B细胞、巨噬细胞及肿瘤细胞等

2.生物学功能（免疫抑制调节剂）

(1)抑制T细胞增殖和细胞因子产生；

(2)抑制B细胞增殖和T细胞依赖性多克隆抗体的产生；

(3)抑制NK细胞活化和IL-2的LAK细胞诱导作用；

(4)抑制Mφ活化和前炎性细胞因子产生；

(5)抑制多种细胞增殖（如内皮细胞、上皮细胞和平滑肌细胞），但促成纤维细胞增殖，加速伤口愈合；

(6)某些肿瘤细胞分泌TGF-

，可逃避免疫应答。第三节细胞因子受体家族及信号传导机制

膜外区（细胞因子结合区）跨膜区（富含疏水性氨基酸区）胞质区（信号转导区）细胞因子受体（跨膜糖蛋白）（一）细胞因子受体家族分五类

——根据膜外区结构特征

1.免疫球蛋白超家族

(1)结构特点膜外区具有免疫球蛋白样功能区。

(2)成员包括IL-1、IL-6、M-CSF、SCF的受体。2.Ⅰ型细胞因子受体家族(造血因子受体家族)（1）结构特点膜外区近氨基端有二个不连续保守半胱氨酸残基（C），其羧基端存在Trp-Ser-X-Trp-Ser（WSXWS，X代表任一氨基酸）残基序列。（2）成员包括

IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、

IL-11、IL-13、IL-15、GM-CSF、G-CSF的受体等。3.Ⅱ型细胞因子受体家族(干扰素受体家族)（1）结构特点膜外区近氨基端含有四个不连续保守半胱氨酸残基。（2）成员包括I型、II型IFN的受体。4.Ⅲ型细胞因子受体家族(TNF/NGF受体家族)

（1）结构特点膜外区富含半胱氨酸基序。（2）成员包括TNF受体、NGF受体、Fas蛋白及

CD40分子。5.趋化因子受体家族(G蛋白偶联受体家族)

（1）结构特点含有7个疏水性跨膜区(

-螺旋结构)，胞质区与G蛋白(结合GTP的蛋白)结合，将信号转导入细胞内部。（2）成员包括CXCR---结合CXC型趋化因子（如

IL-8）CCR---结合CC型趋化因子（如MCP-1）。趋化因子受体家族（二）细胞因子受体肽链组成及共同信号链

1.肽链组成

(1)一条肽链---如EPO、G-CSF的受体及趋化因子受体家族成员；

(2)二条肽链---如IL-3、IL-5、GM-CS的受体等；

(3)三条肽链---如IL-2及IL-15的受体。2．共同信号链(或共同亚单位)(1)指不同细胞因子受体共用的一条相同的与信号转导有关的肽链。

(2)目前发现有三种共同亚单位

1)γ链（γc）IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15的受体共有；

2)β链IL-3、IL-5、GM-CSF的受体共有；

3)gp130IL-6、IL-12的受体共有。细胞因子受体公用亚基现象IL-15的反式递呈（三）可溶性细胞因子受体

1.存在血清、尿液等体液。

2.包括sIL-1、sIL-2、sIL-4、sIL-5、sIL-6、sIL-7、sIL-8、sG-CSF、sGM-CSF、

sIFN-γ、sTNF受体等。

3.可能作用（1）与膜受体竞争结合细胞因子，抑制细胞因子的作用。（2）与细胞因子结合,转运至机体相关部位，增加局部细胞因子的浓度，发挥其生物学作用。第四节

细胞因子的生物学活性1.

抗细菌作用2.

抗病毒作用3.

调节特异性免疫应答4.

刺激造血5.

促进血管的生成细胞因子在B细胞的生长与分化中的功能

第五节细胞因子在临床上的应用一、细胞因子与临床疾病细胞因子风暴

过量炎性细胞因子导致的免疫应答异常，引起全身炎症

反应综合征。参与感染引起的炎症反应如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等。促进肿瘤细胞生长和转移如TGF-β、IL-10、IL-6等。介导移植排斥反应等免疫相关疾病如IL-2、IFN-γ等。介导免疫性疾病

1.免疫缺陷如IL-2受体γ链基因(X染色体)突变

IL-2、

IL-4、IL-7、IL-9及IL-15等细胞因子功能障碍。

2.超敏反应如IL-4、IFN-γ等细胞因子。

3.