医学免疫学教学课件：第12章 T细胞介导的免疫应答

第12章T细胞介导的免疫应答免疫应答的概念：免疫应答（immuneresponse,Ir)是指免疫系统在接触抗原后，抗原特异性淋巴细胞受抗原激发而活化、增殖、分化并表现出免疫效应的过程。抗原是免疫应答的启动因素。免疫应答的类型：正免疫应答：正常情况下机体对非己抗原的排异效应，如抗感染免疫和抗肿瘤免疫。若应答过强，引起超敏反应；若对异己成分产生耐受，则产生肿瘤和持续性感染。负免疫应答：正常情况下机体对自身成分的耐受状态。若对自身成分产生应答，导致自身免疫性疾病。免疫应答的场所：致病微生物血液脾脏外周下游淋巴结血液粘膜集合淋巴结扁桃体免疫应答的过程识别阶段活化阶段效应阶段衰退阶段免疫记忆细胞免疫应答的过程

①抗原的递呈和识别；②T细胞激活、增殖和分化③T细胞发挥免疫效应；识别阶段增殖分化效应阶段刺激未致敏T细胞T细胞活化活化的效应T细胞杀死病毒感染的靶细胞TCRT细胞对抗原的识别：APC向T细胞提呈抗原的过程APC与T细胞的相互作用APC位于T细胞区位于淋巴滤泡位于所有区域供CD8+阳性T细胞识别供CD4+T细胞识别T细胞识别的特点MHC限制性识别抗原结合槽中的短肽识别自身MHC的同种异型表位T细胞与抗原提呈细胞之间的相互作用非特异性结合特异性结合，形成免疫突触T细胞活化剂抗原有丝分裂原抗T细胞表面分子的单克隆抗体超抗原超抗原（superantigen,SAg）一组能与某些亚型的TCR/BCR在受体外侧部位相结合的，并能直接激活大量T细胞或B细胞克隆，并诱导强烈免疫应答的物质。

其作用机理与常规抗原有很大区别。能产生免疫激活、免疫抑制等重要生物学作用，且与多种疾病的发生、发展有关。与活化相关的膜表面分子

信号转导分子与活化有关的靶基因T细胞的活化、增殖和分化T细胞活化的双信号要求T细胞的第一激活信号

TCR-MHC+抗原性多肽，CD4、CD8分别识别MHC-II和MHC-I分子T细胞的第二激活信号又称协同刺激信号，主要是B7/CD28。其机制在于增强基因转录并稳定IL-2mRNA，促进T细胞产生生长因子。此外，CD28分子启动的胞内信号可促进细胞存活蛋白bcl-xL的表达，从而保护T细胞免于凋亡。活化的T细胞还表达CTLA-4，后者的配基也是B7-1和B7-2。但与CD28分子的作用相反，CTLA-4与配基结合后可向T细胞发出抑制信号。若TCR特异性识别并结合抗原肽的过程中缺乏协同刺激信号，则T细胞被诱导呈不应答。T细胞活化的特点T细胞活化信号的转导TCR胞外部分与抗原肽特异性结合，胞内部分太短；CD3是重要的信号转导分子。TCR交联抗原+TCR使TCR位置和构型发生改变，TCR发生聚集，即受体交联。导致细胞表面的离子通道开放；活化胞内信号蛋白和酶。PTK（蛋白酪氨酸激酶）活化

PLC-γ、PKC活化

MAPK级联反应的活化T细胞活化时的胞内信号传导：CTL(CD8+T)细胞的活化过程：辅助性T细胞非依赖辅助性T细胞依赖依赖Th1细胞的活化过程不依赖Th1细胞活化过程转录因子活化

（瞬时产物）

活化的转录因子与相关基因的调控区结合，通过增强启动子的活性而促进基因转录。T细胞内基因活化（早期产物）激活胞内一系列酪氨酸酶和多种细胞因子基因，从而推动细胞进入分裂周期，出现克隆扩增并向效应细胞分化。T细胞活化诱导转录因子调控相关基因表达受抗原刺激后相关基因表达的时相变化：T细胞活化的具体表现：细胞表面表达共刺激分子和粘附分子分泌细胞因子及表达细胞因子受体T细胞克隆扩增分化为效应性T细胞CD4+T(Th1,Th2)preCTLCTLT细胞活化过程中CD40L表达的意义：IL-2介导的T细胞克隆增殖T细胞的克隆增殖曲线Th1和Th2细胞的分化发育过程CD4+T细胞CTL细胞的分化发育过程T细胞发挥效应的2种主要机制T细胞的效应阶段效应性T细胞和其他细胞迁移到抗原所在部位T细胞发挥效应功能效应性或记忆性T细胞增强了黏附分子的表达淋巴细胞在外周血管循环流动局部感染或抗原刺激感染部位内皮细胞上调趋化因子的表达，促进与效应/记忆性T细胞的结合效应/记忆性T细胞到达外周组织T细胞识别抗原活化的抗原特异性T细胞在感染部位发挥功能未识别抗原者返回血液循环EffectormediatedbyTh1cellsStimuliformacrophageactivation促进巨噬细胞活化T细胞正反馈，辅助B细胞刺激中性粒细胞活化Th1细胞的效应功能Th1细胞促进巨噬细胞彻底杀伤胞内病原体组织修复：生长因子组织损伤：巨噬细胞释放的一些杀伤物质（蛋白酶）对正常组织有毒性，引起炎症反应迟发型超敏反应致敏：初次感染或免疫再次感染或接触局部皮肤出现红斑和硬结Th2细胞的效应辅助体液免疫应答诱导由嗜酸性粒细胞和肥大细胞介导的炎症反应，抗寄生虫感染抑制细胞免疫应答Th17细胞的效应刺激及活化中性粒细胞和单核细胞；分泌IL-17，IL-22、IL-1β、IL-6、TNF-α参与局部防御及炎症反应CTL细胞杀伤靶细胞的特点：MHC限制性特异性记忆性持续性抗原特异性杀伤连续性CTL细胞介导的靶细胞杀伤过程：识别特异性抗原活化致死性打击阶段CTL杀伤靶细胞的机制：Perforin穿孔素Granzymes颗粒酶FasandFasl凋亡配体Theinductionandeffectorphasesofcell-mediatedimmunity记忆性T细胞：大量抗原特异性效应细胞进入凋亡状态记忆性淋巴细胞产生，体内长期存活记忆性T细胞的特征：

表型:CD45RA-RO+介导再次应答:更迅速，程度更强，更有效

诱生机制尚不清楚细胞免疫应答的生物学效应1，抗胞内寄生菌、病毒、真菌等的感染2，抗肿瘤免疫3，免疫损伤4，参与移植排斥反应复习细胞免疫应答的诱导、活化和效应阶段诱导阶段效应性T细胞迁移至抗原所在部位效应阶段淋巴组织内T细胞识别抗原T细胞增殖与分化效应性T细胞进入血循环效应性T细胞在外周组织与抗原相遇效应性T细胞活化巨噬细胞激活杀伤吞噬的病原体CTL细胞杀伤靶细胞思考题：Whatiscostimulation?Whatarethemajorcostimulatoryreceptorsdescribedinlecture?WhatrelatedmoleculesonTcellsareinhibitoryreceptorsforTcellactivation?Howdotheirligandscomparetotheligandsofthecostimulatoryreceptors?WhatarethemostcharacteristiccytokinesproducedbyTh1cells?Th2cells?Th17cells?regulatoryTcells?Stateoneimportantfunctionofeachcharacteristiccytokine.3.WhichcytokinespromotedevelopmentofTh1cells?WhichcytokinespromotedevelopmentofTh2cells?4.Whattranscriptionfactoristhoughttobethemasterregul