危重症肌病的研究进展

危重症肌病的研究进展邱郁薇1李士通2前言危重症肌病(Criticalillnessmyopathy,CIM)是危重症患者一种获得性的肌肉病变，目前越来越多的研究已经证实CIM是加强监护病房患者常见的并发症之一，患者常常表现为四肢肌肉及呼吸肌的疲劳无力，肌肉萎缩，这也是导致危重症患者不能早期脱离呼吸机的重要原因［1］。危重症患者每天可丢失1.5kg质量的骨骼肌，两周后总的肌肉质量丢失可达50%以上，肌肉萎缩无力可引起呼吸衰竭，从而严重威胁患者的生命［2］。除了延长机械通气和住院时间外，CIM还可增加危重症患者的死亡率和致残率，因此近二十年越来越为重症医学所重视。流行病学资料尽管不会直接危及生命，但目前CIM已经被确认为是危重症相关性多器官功能衰竭(MOF)的重要部分。取决于脓毒症及MOF的严重程度，CIM的发生率可高达60%-80%［3］。Tennila等⑷发现脓毒症患者及全身炎症反应综合征患者发病7天以内即可存在神经肌肉电生理的异常改变；而Tepper等⑶的研究发现，25例感染性休克患者发病72h之内，50%患者存在不同程度的肌肉疲乏无力；最近的研究表明，大多数患者危重症相关多神经疾病(Criticalillnesspolyneuropathy，CIP)及CIM可同时混合存在很难区分，因此建议1作者单位:200030上海，上海市胸科医院麻醉科2作者单位:200080上海，上海市第一人民医院麻醉科将其定义为危重症相关神经肌病（CIPNM）。CIM的诊断CIM的诊断比较困难。患者以往并存的功能障碍及并发症同样会引起肌肉无力，而患者的病情也往往妨碍临床进一步诊断，从而延误了CIM治疗的最佳时机。根据临床表现、肌力检测、实验室化学指标、电生理检测及肌肉活检等有助于在发病早期诊断出CIMCIM的临床表现肌肉疲劳是CIM的典型的临床特征。患者往往表现为：（1）脱离机械通气困难（气管再插管率增加，低氧，高二氧化碳血症）；（2）显著的肌肉麻痹（包括近端及远端肌群），严重时可出现肌肉瘫痪；（3）肌病较严重或并存CIP时，患者可出现腱反射下降或消失；（4）超过1周可出现肌肉萎缩；（5）与脓毒症，激素或神经肌肉阻滞剂的应用有关；（6）可同时存在感觉缺失［6］。CIM的肌肉力学改变一项前瞻性临床研究观察了19例行机械通气完全制动达1周的危重症患者足部及踝部肌肉的收缩力学指标。与健康对照组相比，等长调节时肌肉最大收缩力显著降低达40%以上，舒张时间也明显延长⑺。Eikermann等网观察了与制动2周的健康志愿者相比，脓毒症患者及MOF患者尺神经强直刺激下，不同时程拇内收肌肌力、疲劳模式的变化。结果显示，即使发病24小时，脓毒症患者的拇内收肌最大肌颤搐即可下降达70%，而疲劳未受影响。这可能与I型和H型肌纤维的选择性改变有关。实验室化学指标肌酸激酶（CK）是诊断CIM的一个重要指标。严重肌肉病变时，CK水平可增加10-100倍，肌肉损伤3-4天可达峰值，半衰期为48h,然后下降至正常。然而危重症患者却很少能观察到CK水平的异常升高，可能是由于患者往往并不存在大量肌肉坏死，也与进行CK检测的时机有关⑹。CK并不是肌肉损伤的特异性指标，早期升高的CK水平并不能明确CIM的诊断。神经电生理检查电生理检查有助于早期诊断CIM，特异性高，但较为耗时且需要专业医师的操作。CIM时电生理异常主要表现为：（1）电刺激神经时，复合肌肉运动电位（CMAP）幅度异常降低，时程延长，而感觉神经运动电位（SNAP）可保持正常；（2）直接电刺激时，肌肉兴奋性下降;（3）针形肌电图描记肌肉运动单位电位下降。当神经刺激后CMAP的幅度与直接电刺激下CMAP的比值小于0.5或直接电刺激下CMAP的幅度小于3mV时，可诊断为肌细胞膜兴奋性降低⑼。CMAP的时程改变也是CIM的重要特征。较正常组相比，CMAP的时程可长达2倍甚至3倍，且下肢神经支配的肌肉延长更为明显［10］。一些危重症患者可同时出现CIM和CIP。一项前瞻性研究发现严重脓毒症患者确诊72h后，50%的患者电生理检测显示神经肌肉功能异常，其中80%的患者会出现CIPNMS。直接电刺激法可更好地区别CIM和CIP。正常肌肉组织，神经刺激产生的CMAPs（neCMAP）与肌肉内电极刺激产生的CMAPs（dmCMAPs）比值非常接近，比值显著下降往往提示CIP的发生，而比值大于0.5则提示CIM或CIPNM。然而DMS不能提供100%的证据，肌肉细胞膜兴奋性的下降才是诊断CIM的先决条件：肌肉速率恢复曲线显示CIM时，肌纤维兴奋性异常，出现去极化，和/或钠通道的失活增加，钾通道敏感性增加［11］。肌肉活检肌肉活检有助于明确肌病。绝大多数肌病可出现组织学改变：主要包括肌纤维面积和形状的变化，广泛的肌细胞坏死，溶解，肌细胞的萎缩等。其中CIM最常见的特征为肌球蛋白重链选择性的缺失。然而肌肉活检属于有创检查项目从而限制了其在临床上的应用。发病机制及相关危险因素CIM的发病与很多因素相关。肌力的下降是神经肌肉（电-化学-电）兴奋传递通路异常的结果。在这一信号通路上，钙离子是主要信使，发挥了重要作用。神经肌肉兴奋传递过程中任一阶段发生紊乱最终都可能导致肌肉疲劳无力，这是CIM发生的总的病理生理机制。肌肉兴奋性下降以及肌肉蛋白分解主要源于肌细胞水平的改变包括细胞膜以及细胞收缩蛋白。主要机制涉及到三种蛋白水解系统的激活：泛素-蛋白水解系统，自噬-溶酶体系统，钙依赖钙蛋白酶系统，同时还包括使特异性钠通道失活，激活TGF-P/MAPK细胞信号途径，促进细胞凋亡，细胞代谢水平的改变等。然而，这些机制是如何被激活且之间的相互作用目前还极少有研究证实。在CIM的发病因素中，其中公认的主要因素为脓毒症/全身炎症反应综合征，大量糖皮质激素的应用，神经肌肉阻滞剂的应用等。脓毒症及全身炎症反应综合征脓毒症及全身炎症反应综合征可通过作用于细胞膜离子通道，通过分子作用降低肌肉的兴奋性从而促进CIM的发生。在脓毒症发展的早期，高水平的TNF-a，IL-1和IL-6刺激下丘脑-垂体轴，从而增加循环中糖皮质激素的水平，进一步抑制抗炎因子的产生抑制免疫反应。脓毒症/全身炎症反应综合征对CIM的影响还包括：（1）通过TNF-a，IL-1和IFN-y激活泛素蛋白酶解途径，促进肌细胞分解代谢增加；（2）产生胰岛素依赖，增加胰高血糖素的敏感性；（3）通过抑制成肌分化抗原，破坏肌肉的修复功能；（4）使ATP耗竭，细胞能量发生障碍（5）脓毒症时线粒体功能障碍，促进肌细胞凋亡；（6）使抗氧化物质消耗增加，促进超氧自由基的产生；（7）出现获得性的离子通道障碍，如电压依赖性钠通道的功能异常［13］。糖皮质激素糖皮质激素也可激活泛素-蛋白酶水解途径导致肌肉组织分解代谢增加，减少肌丝的合成，导致H型肌原纤维发生萎缩；通过Fas-Fas-配体途径诱导肌细胞凋亡；促进肌细胞的坏死，细胞蛋白水解，细胞发生凋亡［14］。神经肌肉阻滞剂（NMBAs）Murray等四最近总结了神经肌肉阻滞剂（NMBAs）在CIM发生发展中的作用。尽管NMBAs是否导致CIM的发生存在争议，然而长时间使用后，其产生的代谢产物可能是导致70%以上的患者出现持续性肌肉无力的最主要原因。而NMBAs对CIM的影响还主要表现在可上调细胞膜表面的胎儿型乙酰胆碱受体，同时影响神经递质释放到神经肌肉突触间隙，使肌细胞膜兴奋性降低。NMBAs还可以增加细胞质内糖皮质激素受体的数量，提高肌肉对糖皮质激素的敏感性，这一机制目前在脓毒症中已经被明确证实。考虑到不同化学结构的肌松药对CIM的影响，目前认为甾类肌松药因其具备甾核结构较苄异喹啉类更容易引起CIM。调节基因水平的改变CIM发生的基因网络系统是一个高度复杂的系统，多种基因之间相互作用，高度合作以抑制蛋白合成，促进蛋白降解，使保护性机制及细胞内信号途径发生改变。时间依赖性基因水平如何改变正越来越引起关注。Monica等［均的一项前瞻性研究对模拟重症监护环境的危重病大鼠从6小时到14天内的基因序列进行了分析。模拟的重症监护环境主要包括机械通气，使用神经肌肉阻滞剂，有创监护等。在26209个基因探针序列筛查中，在模拟重症监护治疗的0.25-4天、5-8天、9-14天时至少有1583个基因发生了显著上调或下调，且不同时程基因的改变与大鼠腓肠肌的肌肉萎缩改变相一致。其他因素有研究表明，原发病的严重程度、高血糖、女性、人工通气的时间、器官功能衰竭是预测危重症肌病的独立危险因素［16］。4治疗除了控制原发疾病，减少相关危险因素外，目前对于CIM尚没有特异性的治疗措施。非特异治疗措施主要包括营养支持，控制血糖，抗氧化剂的使用，免疫球蛋白的使用等据报道可以减少CIM的发生率及严重程度［17］。有研究表明加强胰岛素治疗，维持正常的血糖水平可减少CIP和CIM的发生，从而减少机械通气的时程［18］。目前主要的治疗进展主要体现在支持及康复治疗上。早期康复理念的提出更新了以往仅将康复治疗作为治疗过程中第三阶段且要等待患者临床病情稳定方可进行的观点［19］。反复多次的肢体被动活动可以预防肌肉萎缩；早期物理治疗可以促进ICU患者自主运动功能的恢复；一项随机对照研究证实减少镇静药物的使用可以促进早期康复［20］。对于肌肉电刺激是否能改善肌肉体积及力量，目前还没有完全证实［21］。5结论及展望综上所述，CIM是危重症患者呼吸肌群及四肢肌群疲劳无力的主要并发症。特异性诊断包括肌肉的电生理检测及肌肉活检有助于明确危重症存活者的预后。早期明确诊断、积极控制高血糖、促进康复治疗非常重要。目前大量的研究主要集中于CIM的发病机制，在未来的研究中应进一步改善动物模型的设计，延长危重症疾病的观察时程，观察机械通气、制动等处理的共同影响，从而促进我们对于外周神经、肌肉在全身、组织和细胞水平的病理生理相互作用复杂机制的认识。鉴于目前的研究主要集中于动物模型及细胞水平，未来需进一步对明确诊断的具有代表性的早期危重症人群进行前瞻性对照研究，进行长期的随访，做出综合评价，从而明确预后，验证早期的电生理改变是否可作为预后的间接评价手段，及早治疗。设计良好的观察发病率及危险因素的流行病学调查也将使患者大大受益。参考文献LacomisD,ZochodneDW,BirdSJ.Criticalillnessmyopathy.MuscleNerve2000;23(12):1785-1788.WagenmakersAJ.Musclefunctionincriticallyillpatients.ClinNutr.2001;20(5):451-454..KhanJ,HarrisonTB,RichMM,etal.Earlydevelopmentofcriticalillnessmyopathyandneuropathyinpatientswithseveresepsis.Neurology2006;67(8):1421-1425.TennilaA,SalmiT,PettilaV,RoineRO,etal.EarlysignsofcriticalillnesspolyneuropathyinICUpatientswithsystemicinflammatoryresponsesyndromeorsepsis.IntensiveCareMed2000;26(9):1360-1363.TepperM,RakicS,HaasJA,etal.Incidenceandonsetofcriticalillnesspolyneuropathyinpatientswithsepticshock.NethJMed2000;56(6):211-214.FriedrichO.Criticalillnessmyopathy:sepsis-mediatedfailureoftheperipheralnervoussystem.EurJAnaesthesiolSuppl2008;25(42):73-82.GinzHF,IaizzoPA,GirardT,etal.Decrease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