近20年高脂血症中医证候实质研究的文献综述

近20年高脂血症中医证候实质研究的文献综述

血脂水平（t）是指血浆中的总胆固醇（t）、甘油（tg）、低密度胆固醇（ld-c）和载脂蛋白中的任何一种或几种超过正常水平，并伴有低密度脂肪醇（hdl-c）。高脂血症已被证明是心脑血管疾病的独立危险因素之一,因此防治其发生发展变得越来越重要。中医药在防治高脂血症方面有其独特优势,对高血脂症中医辨证分型研究已有多年历史;对中医证候实质的研究也逐渐发展、深入,研究指标的选择已从生化指标发展至基因多态性、组学特征等。由于中医证候为中医辨证论治的重要依据,研究中医证候实质,有助于更清晰地揭示中医辨证论治的科学内涵,为中医药防病治病提供科学证据。1中医证候诊断和检测指标高脂血症中医证候和客观指标选择是其证候实质研究的重要前提。薛洁等对高脂血症中医证候规律的文献学研究发现,临床选择证候主要为痰浊阻遏证、气滞血瘀证、肝肾阴虚证、脾肾阳虚、痰浊阻遏证等;动物实验所选取的证候主要为痰瘀证。中医证候辨证标准在2001年以前多参考《中医学基础》、“中医虚证参考标准”、《血瘀证诊断标准》等;2001年始多参考中华人民共和国卫生部《中药新药临床研究指导原则》,未列入指导原则内的证型则参照标准不一。证候选择常根据研究所需,但从指导原则颁布以后,因其辩证标准具有可重复性,证型选择集中于指导原则内列出的5个证型。目前,高脂血症中医证候实质研究选择的客观指标多是与脂代谢紊乱密切相关的生化指标,如血脂、炎症因子、血液流变学、血糖等,近年来可见利用基因组学、代谢组学和蛋白组学技术,以寻找证候相关基因型、指纹图谱特征、标志蛋白等。研究中检测指标根据需要选用全自动生化仪、全自动血栓/止血分析仪、ELISA法、放射免疫法、聚合酶链反应-限制性片段长度多态性技术(PCR-RFLP)、凝胶电泳、考马斯亮蓝染色、凝胶图像扫描技术等。根据所得数据选用相应统计分析方法,如分析生化、炎症因子等数据运用的统计方法以方差分析、t检验、χ2检验、Logistic回归分析;分析蛋白组学、代谢组学数据则为主成分分析、图模型分析法等。2与综合征关系的客观指标的研究2.1高血压中医证候分布由于高脂血症诊治与TC、TG、LDL-C等血脂指标密切相关,高脂血症中医证候与血脂指标相关性的研究曾是研究热点之一。周文泉等总结出肾阳虚患者TC水平升高,肾阴虚患者TG水平升高。静文英等对321例患者的研究发现,气滞血瘀与痰湿中阻证者的HDL-C低于肝肾阴虚和肾虚证者。庄德成等研究发现脾肾阳虚证患者HDL-C降低,痰浊阻遏证患者TC、TG均升高,肝肾阴虚证、阴虚阳亢证和气滞络瘀证患者表现为TG升高。屠浩明将306例高脂血症患者分为痰浊阻遏、脾肾阳虚、肝肾阴虚、阴虚阳亢和气滞血瘀五个证型,结果发现症痰浊阻遏型、气滞血瘀型的TG、LDL-C显著高于其他各组,脾肾阳虚型的HDL-C水平显著高于其他各组,气滞血瘀证的ApoA1和ApoA1/ApoB水平低于其它证型。韩丽蓓等研究发现痰浊阻遏证患者TC、HDL-C显著低于肝肾阴虚证、阴虚阳亢证患者。娄彦梅等运用回归分析研究120例高脂血症患者中医证型与血脂指标、年龄、性别和BMI的关系,结果显示BMI升高,HDL-C降低出现痰浊阻遏证的可能性大;气滞血瘀证与低ApoA1关系密切;肝肾阴虚与ApoB升高有关,脾肾阳虚则与年龄增长相关,但阴虚阳亢与各项指标均无明显相关性。另一项研究,发现气滞血瘀证和痰浊中阻证患者TC、HDL-C水平显著高于其它证型。他们对高脂血症虚实证候的研究还发现,实证患者TC、TG、LDL-C、HDL-C较虚实夹杂证和虚证高。不同研究对高脂血症中医证候与血脂指标相关性的研究结果具有一致性。主要表现在气滞血瘀证患者血清TC较肝肾阴虚证患者升高,痰浊证患者血清TC高于气滞血瘀证、肝肾阴虚证患者,脾肾阳虚证患者血清TC低于肝肾阴虚证患者,肾虚证患者血清TC低于肝肾阴虚证患者。气滞血瘀证、痰浊证患者血清TG较肝肾阴虚证者明显升高,脾肾阳虚证血清TG较肝肾阴虚低。气滞血瘀证患者血清HDL-C稍高于肝肾阴虚证患者,阴虚阳亢患者血清HDL-C则低于肝肾阴虚证者。但痰浊证、气滞血瘀证和肝肾阴虚证患者血清LDL-C水平比较存在差异。(详见表1)。2.2高血压患者的血脂流变学指标随着高脂血症中医证候与血脂指标相关性研究发展,人们逐渐发现仅靠血脂指标作为区分各个证型的客观指标仍不充分。为寻求更多与高脂血症中医证候相关的生化指标,出现不少探索其与血液流变学、胰岛素抵抗、炎症因子等相关性的研究。高峻钰等将63例高脂蛋白血症患者分为肝肾阴虚、肝郁气滞、肾虚和无症状4型,研究这4组与微循环、血液流变学的关系,发现肾虚组患者均出现微循环渗出、出血,明显高于无症状组。另一项研究高脂血症与血液流变学指标相关性的研究,发现血浆黏度均高于正常范围,脾肾阳虚证患者的还原黏度高于其它证型,气滞络瘀证患者红细胞刚性指数显著高于其它证型。静文英等的研究发现,气滞血瘀与痰湿中阻证者的血液流变学指标高于肝肾阴虚和肾虚证者。陈江宁等研究高脂血症各证型与胰岛素抵抗相关性,发现痰浊阻遏证和气滞血瘀证患者的血胰岛素和ApoA1/ApoB水平高于肝肾阴虚证、脾肾阳虚证和阴虚阳亢证患者,胰岛素敏感性则低于虚证患者。同样研究证型与胰岛素抵抗的关系,袁肇凯等发现痰瘀证患者血糖、血胰岛素和胰岛素分泌均增高,且胰岛素敏感性降低(P<0.01)。洪鸣鸣的研究发现痰浊证患者的瘦素显著高于血脂正常者。还有研究发现,高脂血症患者的LPO高于正常范围,且脾肾阳虚型患者最高;SOD低于正常范围,且肝肾阴虚型最低。唐荣德等研究发现高脂血症实证患者血CRP高于虚实夹杂和虚证患者,而虚证患者血糖和尿酸水平显著高于实证和虚实夹杂;另一项研究发现高脂血症实证患者的血hs-CRP、TNF-a和IL-6水平明显高于虚证患者。刘卫红等对高脂血症大鼠痰瘀证候的研究发现,造模第2周大鼠TC、TG、LDL-C开始升高,HDL-C开始降低,到第4周大鼠血浆黏度和热沉蛋白升高,至第8周全血黏度、血浆黏度、红细胞压积及热沉蛋白均显著异常,表明高脂血症痰瘀演变与脂质代谢和血液流变学异常有关。赵玲等的研究同样发现,高脂血症大鼠在2周时,血脂开始升高,至8周血液黏度升高,还发现内皮素明显升高,NO降低。上述研究表明,高血脂症中医证候实质与氧化脂质、超氧化物歧化酶、凝血因子和炎症因子等指标也具有一定相关性,但由于研究较为分散,类似研究较少,研究结果不一致,可比性较低,无法得出其相关性的规律。综合所阅文献,总结各项指标与高脂血症中医证型的关系,如下表1所示。2.3高血压中医证候与apeo基因多态性的关系近年来,随着基因组学、蛋白组学和代谢组学的发展,学者认为组学更能代表中医整体观的理念,开展中医证候与基因多态性、蛋白和代谢标志物之间相关性的研究,有助于进一步挖掘中医证候的实质。蒋为民等研究高脂血症中医证型与ApoE基因型相关性研究发现,肝肾阴虚证患者E3/4+E4/4基因型频率和ε4等位基因频率明显高于脾肾阳虚证和痰浊阻遏证,气滞血瘀证E3/4+E4/4基因型频率和ε4等位基因频率也明显高于痰浊阻遏证。梁晋普等同样对高脂血症中医证型与ApoE基因多态性的相关性运用PCR-RFLP进行研究,发现ApoE基因分型中的E4基因型可能是高脂血症痰瘀证候主要易感基因之一。宋剑南等运用蛋白质组学研究痰瘀证患者血浆,发现区分非痰瘀证与痰瘀证的标志蛋白可能有ApoA1前体和纤维蛋白原β链。刘卫红等运用代谢组学研究高脂血症痰瘀证候,发现4周时大鼠各种脂肪酸和血糖开始升高,8周时N-乙酰糖蛋白、O-乙酰糖蛋白、酮体、肌酐以及乳酸升高明显,表明随着高脂血症病情的发展,大鼠凝血机制出现异常。目前,高脂血症中医证候与各组学的关系研究还有待发展、深入。现有研究发现ApoE基因型中E4基因型对区分高脂血症痰瘀证候有一致性,但蛋白组学、代谢组学尚无相类似研究可做比较。3相关研究结果目前,对于高脂血症中医证候实质研究主要为相关性研究,并取得一定成果。为使高脂血症中医证候实质研究进一步深入、开展,仍有不少问题有待解决。诊断证型鉴定较早研究采用的诊断标准缺乏统一性,从《中药新药临床研究指导原则》(1993年版、1997年版及2003年版)颁布以后,肝肾阴虚证、脾肾阳虚证、痰浊阻遏证、阴虚阳亢证和气滞血瘀证的辨证标准,均参照指导原则。若所研究证型未在指导原则所纳入的证型内,则参照标准各不相同,如血瘀证的辨证标准则参照《血瘀证诊断标准》(1986年版);或根据临床调研总结的诊断标准;有的则参照两位专家辨证结果。统一的辨证标准是评价各研究是否具有可比性的重要条件,对于未在《中药新药临床研究指导原则》中列出的证型,各研究结果可比性较差。在全国开展多中心、大样本的中医证候调研,采用logistic、多因素分析等多种统计方法分析调研所得数据,得出高脂血症中医证候规律,制定各证型科学、合理的辩证标准,以补充、完善《中药新药临床研究指导原则》中高脂血症证候的辨证标准,使其辨证标准更为统一。合并糖尿病患者一般资料特征分析高脂血症中医证候研究所选择纳入的患者部分合并糖尿病,但研究已发现2型糖尿病患者体内存在脂质代谢异常的问题;同时家族性高脂血症患者易患2型糖尿病,且这与患者自身存在的胰岛素抵抗有关,若纳入的患者合并糖尿病,则其同一证型与生化指标的相关性可能与未合并糖尿病患者同一证型的结果存在较大差异。因此,在研究高脂血症中医证候实质时,宜排除糖尿病患者,尽量减少干扰因素。中医证候实质的研究目前大部分研究,所选择的指标局限于血脂、血液流变学、炎症因子等现代医学指标。中医证候是多维立体的,仅靠几个简单的现代医学指标来说明高脂血症中医证候实质是远远不够的。开展多学科联合,多层次、多角度研究,有助于进一步阐明中医证候实质。高脂血症患者,其内环境发生的改变,与脂质代谢紊乱密切相关。脂质组学,作为代谢组学的一个分支,可研究机体内源性脂质产物的种类、浓度、相对比例等,能清晰的反映机体内脂质代谢发生的改变,更能清晰揭示高脂血症中医证候的实质,是目前研究高脂血症中医证候实质较好的一个手段和指标。因此,开展高脂血症中医证候与代