雌激素与抑郁相关性的研究进展

雌激素与抑郁相关性的研究进展

根据流行病学研究，抑郁女性的发病率是男性的两倍左右。尤其是月经前、产后和月经结束时，抑郁发生率显著增加。这就使雌激素水平影响抑郁的假设被提出并得到广泛关注。本文对近年来有关雌激素和抑郁相关性的研究做一综述。1激素治疗和抑郁症治疗的效果比较虽然雌激素治疗可以改善抑郁经常被当作雌激素水平低下是抑郁病因之一的反证,但是其实对雌激素治疗能否改善抑郁的研究结果并不一致。较早的相关结果主要来自于大型研究的副分析,如心功能和雌孕激素替代疗法的研究、妇女健康态度调查、骨质疏松性骨折的研究、认知功能和雌激素应用的研究等。这些研究发现雌激素疗法对抑郁无效,或者可能增加老年女性的抑郁发生率。为了进一步验证雌激素对抑郁的影响,美国的Goldstein等最近进行了1项对1160位60岁以上女性的多中心,随机化对照的横断面研究,数据经过校正后分析得出,性激素治疗和抑郁症状的严重程度无关。但Goldstein等分析在应用激素治疗的女性中可能存在“健康妇女偏倚”,即和未应用激素治疗的女性相比,应用激素治疗的女性比较年轻,健康状况比较好,躯体疾病较少。并指出横断面研究无法纵向分析雌激素和抑郁严重程度之间的因果关系。这些都会影响研究的结果。Almeida等进行的干预研究也得到了同样的负性结果。在这项于2004年进行的随机双盲安慰剂对照试验中,115名70岁及以上的绝经后女性接受了为期20周的雌激素治疗,结果显示单独的雌激素治疗不能改善情绪。但此试验的研究对象并不存在抑郁,所以此结果要考虑到可能是因为无抑郁女性的情绪本身没有多少可以提高的空间。近年来更多的研究结果显示雌激素对抑郁有积极作用。2000年Schmidt对患有严重抑郁及轻度抑郁的围绝经期患者进行随机对照研究,分别给予3周的雌二醇或安慰剂,结果研究组有80%的患者抑郁症状得到了改善,而对照组只有22%的有效率。这个结论获得了Cohen等的研究结果的支持,他对22位围绝经期抑郁患者进行了为期4周的雌激素治疗,共有20位患者完成了治疗,其中8位的抑郁症状得到了缓解。国内谢淑雯等随机分别收集各60例更年期抑郁症妇女资料,1组为尼尔雌醇联合氟西汀,1组为单独应用尼尔雌醇治疗,发现尼尔雌醇联合氟西汀对妇女更年期抑郁症的疗效更优越。高萍等将62例手术绝经并符合抑郁症诊断的患者随机分为两组,雌激素联合氟西汀组(研究组)31例,单纯雌激素组(对照组)31例,研究组治疗抑郁有效率为93.5%,对照组为64.6%,两组比较有显著性差异(P<0.05)。雌激素联合氟西汀较单纯雌激素治疗手术绝经抑郁患者的抑郁和绝经症状有明显的效果。2激素对5-ht2a受体的影响抑郁症患者体内5-羟色胺水平明显低于正常人,5-羟色胺功能活动降低与抑郁症患者的多项临床症状密切相关。雌激素可以通过5-HT能系统影响抑郁症状。Muck-Seler等使用荧光放射免疫技术测定发现抑郁症患者血小板5-HT浓度明显低于健康对照者,表明抑郁症与5-HT转运紊乱有关。迄今为止的所有数据都表明了雌二醇调节5-HT受体mRNA的潜在作用,但雌二醇和哪种特异性5-HT受体相互作用及其作用机制还未证明。5-HT1A受体突触后脱敏可能是改善抑郁症状的基础,动物试验显示应用雌二醇可诱导5-HT1A受体突触后脱敏。Carrasco等的动物试验证明雌二醇的应用引起下丘脑室旁核的RGSZ1蛋白的剂量依赖性增量调节,Raap等发现雌激素显著降低催产素,促肾上腺皮质激素和皮质酮对5-HT1A受体激动剂的反应强度,且这种激素反应的削弱伴有下丘脑Gz,Gi1和Gi3蛋白水平的明显下降。Gz蛋白调节5-羟色胺的释放和5-羟色胺对催乳素和促肾上腺皮质激素释放的促进作用。RGSZ1是Gz蛋白信号转导的负调节子。这些提示雌激素可能通过对RGSZ1蛋白的增量调节引起5-HT1A受体突触后脱敏,进而起到抗抑郁作用。对于小鼠的抑郁模型研究结果显示单一剂量的雌二醇引起皮质和杏仁核5-HT2A受体mRNA的低水平,但相关的人体尸检结果报告却是相互矛盾的,5-HT2A受体增高、降低和无变化均有报导。Moses-Kolko通过使用正电子发射体层摄影术(PET)测定5-HT受体的放射性配体[18F]阿坦色林在脑中的摄取检测了活体中雌激素对5-HT2A受体潜在结合力的影响。其研究对象为五位健康绝经后妇女,给与研究对象8~14周17β-雌二醇0.1mg/d,然后加用2~6周孕激素,每天2次,每次100mg。在治疗前、雌激素治疗后及雌孕激素合并治疗后分别作1次PET,结果显示雌孕激素合并治疗显著升高广泛范围大脑皮质——包括额叶、顶叶、颞叶、枕叶、岛叶、海马回和后扣带回皮质——中5-HT2A受体结合力,降低[18F]阿坦色林的代谢率。但未发现[18F]阿坦色林的代谢率降低和5-HT2A受体结合力上升之间的关联性。雌二醇也升高广泛范围大脑皮质中5-HT2A受体结合力,但这种改变只在较少区域有统计学意义,包括额上回、腹侧额叶、下顶叶、颞极皮质。尽管因为5-HT2A受体结合力取决于受体密度和亲和性,此研究不能确定雌激素改变的是5-羟色胺受体密度还是亲和性,但仍证明了雌激素可以升高5-HT2A受体结合力。以往的动物实验证明雌激素可以改变大脑皮层的5-羟色胺受体密度,而下丘脑、海马的5-羟色胺受体密度无变化。这也和此研究的结果相一致。然而Wihlback等通过对23名存在更年期症状的绝经后女性的研究提出,单独的或合并孕激素的雌激素治疗不影响健康绝经后女性5-羟色胺转运体或5-HT2A受体的结合。3雌激素受体与抑郁3.1e核心的基因转录雌激素通过雌激素受体在中枢神经系统起作用,雌激素受体(ER)是一类由配体激活的核转录因子,广泛表达于与情感刺激加工有关的脑区域,如海马、杏仁核、下丘脑、额皮质和脊核。迄今为止已经鉴定出了两种雌激素受体:α雌激素受体(ERα)和β雌激素受体(ERβ)。ERα最早于1986年由Greene识别出,由6号染色体长臂的一个包含8个外显子的基因转录而来,其内含子1和外显子2有两种多态性:PvuII和XbaI多态性。这种多态性可以调节α雌激素受体的表达。已经证明ERα多态性与阿尔茨海默症,绝经后妇女的骨密度和健康的青少年男性有关。ERβ于1996年由Mosselman识别并描述其特性,由14号染色体长臂上的1个包含8个外显子的基因转录而来,有五种基因多态性。目前进行研究主要采用的是A1730G变异。虽然这是1个无效突变,不大可能直接导致疾病,但是在最初的种族研究中发现它有很高的多态性。3.2年代学及相关因素α雌激素受体mRNA在杏仁核中的表达最早是在2000年由Perlman等通过尸体解剖研究提出的,在对抑郁患者的一系列尸检研究中发现在背外侧额前皮质及杏仁核均降低,但前者有性别差异,后者却未发现性别差异,提示抑郁患者中枢神经系统不同部位的α雌激素受体mRNA水平表达有差异。但这些研究未能证明α雌激素受体mRNA水平变化和抑郁症状的因果关系。抑郁症与下丘脑-垂体-肾上腺轴活性失调有关。抑郁被认为是环境刺激和遗传因素的共同结果。环境刺激会引起下丘脑-垂体-肾上腺轴持久的高兴奋性和高反应性,而下丘脑-垂体-肾上腺轴的活动性并不只受遗传的设定,早期生活事件也能改变其水平。发育过程中的应激事件可以通过提高下丘脑-垂体-肾上腺轴的兴奋性和反应性增高个体成年后罹患抑郁的危险性。最近的研究证明人脑室旁核的促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)神经元中大约40%和ERα共区域化,CRH启动子区存在有雌激素反应元件。抑郁症患者CRH神经元数目增多,同时这些神经元中的ERα也有相应增高。因此Bao等提出,雌激素通过ERα和CRH神经元的共区域化直接影响促肾上腺皮质释放激素水平,提高下丘脑-垂体-肾上腺轴活性,从而增高抑郁的患病率。但是该作用的具体机制并未得到证实。因为这种正调节作用在男性与女性之间无显著差异,所以推论雌激素的周期性变化并不一定能调节促肾上腺皮质释放激素水平。考虑是否是高水平的局部物质,例如经肾上腺产生的酶或大脑衍生的雄激素作为配体升高了脑中的ERα;或者ERα受去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺等神经递质调节。有关ERα多态性和抑郁的相关性的研究结果并不一致。台湾1项对154例重度抑郁症患者和226例健康对照者的研究发现,女性严重抑郁症患者的PvuII基因型及等位基因频率和健康对照组有显著差异,证明女性的ERα多态性和严重抑郁症相关,提示在女性中ERα多态性可能增加严重抑郁症的易感性。而Malacara等的研究显示ERα基因型(PvuII和XbaI多态性)和绝经后情绪症状无关。3.3er调节室旁核的er基因表达Imwalle等对雌性小鼠的研究显示:ERβ敲除小鼠的纹状核、视前区和海马内5-羟色胺含量显著下降,中缝背核也有相同的趋势。尾状核的多巴胺含量降低。这样,因为ERβ功能缺失,不论血浆中雌激素周期性变化存在与否,雌性小鼠都显示出焦虑增加及部分脑区域中5-羟色胺和多巴胺水平降低,提示ERβ在雌激素对焦虑和大脑儿茶酚胺浓度的调节中是必需的。对下丘脑室旁核的研究进一步明确了ERβ在雌激素调节焦虑作用中的地位。下丘脑室旁核是下丘脑-垂体-肾上腺轴重要的中继核,急性和慢性应激均提高下丘脑室旁核的c-Fos蛋白表达。应激开始时室旁核的c-Fos蛋白表达急剧增加。随着应激的持续,c-Fos蛋白表达尽管较最开始有所下降,但仍是显著增高的。室旁核局部注射催产素可以抑制c-Fos蛋白表达。室旁核尾部内侧小细胞性区的腹侧和大细胞性区的外侧表达催产素的神经元中存在有ERβ。催产素基因中包含1个功能性的雌激素反应元件。这种ERβ和催产素的共区域化对雌二醇调节室旁核的催产素释放起关键作用。雌二醇通过激活ERβ来提高催产素基因转录,而催产素水平的变化又抑制c-Fos蛋白表达。恒定的雌二醇水平可以降低室旁核的ERβ表达,周期性的雌二醇水平并不改变室旁核的ERβ表达细胞的数目。去势大鼠试验显示c-Fos蛋白表达与血浆雌二醇水平成反比。周期的雌激素治疗可以减少应激介导的对室旁核的激活作用,产生抗焦虑作用。动物实验结果显示雌激素有明显的抗抑郁样作用。ERβ在其中起到必不可少的作用。ERβ活性对雌激素调节神经内分泌和行为功能的促进作用部分是通过直接作用于背侧脊核的5-羟色胺神经元实现的。研究显示ERβ免疫反应神经元遍布脊核,在背侧脊核的腹侧和背侧含量尤其高,双重标记免疫细胞化学显示在背侧脊核超过90%的ERβ免疫反应细胞包含有色氨酸羟化酶免疫反应,只有23%的ERα免疫反应细胞包含有色氨酸羟化酶。Nomura等使用原位杂交技术显示出ERβ敲除小鼠背侧脊核腹侧的色氨酸羟化酶mRNA的表达水平与对照组相比显著降低,而ERα敲除对色氨酸羟化酶mRNA的表达无明显影响。ERβ敲除小鼠未见到雌二醇的抗抑郁样作用也证实了ERβ在雌二醇作用中的必需地位。对其他去势动物,如恒河猴,几内亚猪等的研究也显示雌二醇可以调节脊缝神经核的色氨酸羟化酶表达,这种作用同样是在脊缝神经核的5-羟色胺细胞中通过ERβ调节色氨酸羟化酶的mRNA表达实现的。ERβ多态性和抑郁的相关性也未有明确结论。较早的一些研究报导了双相情感障碍和14号染色体上ERβ基因所在的区域有一定联系。但Kealey等对I型