基于分子力场uff,半经验pm3及hf3-21g的脱氧青蒿素磁共振光谱研究

基于分子力场uff,半经验pm3及hf3-21g的脱氧青蒿素磁共振光谱研究

1青蒿素衍生物活性的研究抗癫痫药物是一种含有过氧桥结构的半透类药物。1972年，中国科学家在中药青艾酒中分离并提取了它。它是一种高效、低毒、对抗癫痫药物的特效药物。由于青蒿素存在近期复燃性高,水中溶解度低,难以制成合适的剂型等不足。对其结构进行改造、寻找合适的青蒿素衍生物成为研究的热点,美国WalterReed陆军研究所AiJ.Lin研究小组自1989年起连续报道的5个系列共63个10-O取代青蒿素衍生物,但对于它们的活性机理还有待进一步研究。要深入研究青蒿素类药物与受体的微观作用机制,定量研究化合物电子结构与其活性间的关系,得到准确的化合物电子结构模型是这些研究的基础。因此在缺乏其晶体结构数据情况下,我们需要选择合适的量子化学方法得到这些化合物的准确构型,以便得到它们的量子化学参数,并预测它们的物理化学性质。采用不同方法优化后的构型与实际构型的符合程度的评判,如果没有晶体结构,一般是对不同构型的总能量、轨道能、电荷密度等量子化学参数进行比较,但这些量子化学参数一般不能与实验结果进行直接比较。核磁共振谱1H-NMR和13C-NMR是反映化合物结构的最常见谱图,其中的氢谱更能反映H原子所处的化学环境,即反映分子的空间构型。1H-NMR和13C-NMR的化学位移可以使用两种最常见方法GIAO(GaugeIndependentAtomicOrbital)或CSGT(IndividualGaugeforLocalizedOrbital)计算磁屏蔽张量后进一步计算得到。通过比较化学位移计算值与实验值间的标准偏差(SD)、相关系数(r)和F检验值等,判断各优势构型与真实构型的符合程度更加直观。2化学位移的计算脱氧青蒿素作为青蒿素的代谢产物,在青蒿素活性研究中常常被作为参照物,它的精确核磁共振谱也已有报道。图1a、b分别是青蒿素和脱氧青蒿素的结构式。脱氧青蒿素分子几何构型使用分子动力学方法UFF(UniversalForceField)、半经验PM3方法和从头算方法HF/3-21G进行一系列优化计算,得到3个优势构型。NMR化学位移的计算采用了这3个构型,在单点计算时使用足够大的6-311+G(2d,p)基组,这是基于Young等提到“6-31G(d)基组是得到可靠化学位移最小的基组”。在化学位移计算方法上我们则选择了较为精确的GIAO方法。GIAO法由Ditchfield提出,后经RibasFukui等的改进和完善,在一些小分子和中分子中应用并取得成功,是迄今公认用量子化学预测NMR化学位移的一种较准确的方法。a.δ0表示化学位移为实验值;b.δ1表示UFF方法优化构型的化学位移计算值;c.δ2表示PM3方法优化构型的化学位移计算值;d.δ3表示HF/3-21G方法优化构型的化学位移计算值;e.TMS的屏蔽常数计算使用与之对应列完全相同方法计算得到。3仿真结果及分析表1列出了不同方法计算的脱氧青蒿素核磁共振化学位移1H-NMR、13C-NMR和相应实验值。计算TMS的绝对屏蔽常数时,使用的TMS构型由与之对应脱氧青蒿素构型相同优化方法得到。表2列出计算值与实验值间的统计误差及相关系数(r)。在表2的底部还列出3种方法计算得到的13C-NMR,每两种方法间的显著性检验F值。由表2列出的1H-NMR计算值与实验值间的统计数据显示,采用HF/3-21G优化方法所得构型计算得到的1331H-NMR化学位移与实验值间的各种偏差都最小,标准偏差只有0.186,均方根偏差只有0.190,最大偏差也最小;计算值与实验值间的相关系数接近于1,达到0.974,也表明它们间的相关性高,符合程度高。图2是氢谱1H-NMR的散点图,其中线l1是假设计算值与实验值完全符合而拟合出来的直线,δexp1H-NMR=δcal1H-NMR。该图可以更直观地反映这些数据点间的关系,并说明这些计算值与实验值的符合程度。图2表明1331H-NMR的样本点紧靠l1分布。相对于其他两种方法,使用HF/6-311+G(2d,p)//HF/3-21G方法计算得到的化学位移更接近实验值。表2中关于13C-NMR的各种偏差也表明,采用HF/3-21G方法优化得到的构型所计算得到的碳谱化学位移与实验值间的偏差也最小。构型优化使用HF/3-21G方法,屏蔽常数计算在6-311+G(2d,p)基组水平上使用GIAO方法计算的碳谱化学位移,与实验值间的标准偏差为1.760,均方根偏差为1.730,相关系数则达到0.998,最大偏差仅为2.321。从统计偏差上来看其他方法优化得到的构型的计算结果近似。UFF和PM3方法间的F检验值显示,FC-U-P为1.010,低于临界值F15,15=1.97,也表明使用PM3或UFF方法优化青蒿素类似物构型没有显著差别。图3表明对于核磁共振碳谱的预测,3种方法都与实验值符合度高,样本点均紧贴直线l2两侧。但是由显著性检验看出,使用HF/3-21G优化青蒿素类似物与另外两种方法还是有显著性差别的,FC-U-R和FC-P-R均高于临界值1.97。比较分析使用GIAO方法在6-311+G(2d,p)基组水平上计算的1H-NMR和13C-NMR(特别是1H-NMR),表明HF/3-21G方法优化得到的分子构型比UFF和PM3方法更好。综合以上结果,在定量研究青蒿素类抗疟药物电子结构