病理生理学-肝功能不全

第十五章肝功能不全

概述1肝性脑病2肝肾综合征3目录第一节概述肝脏的大体解剖图前言肝脏作为物质代谢的中心器官，具有诸多功能;糖、脂肪、蛋白质等物质的分解与合成；胆红素、胆汁酸的生成及分泌；药物的代谢或解毒；凝血、抗凝及纤溶等因子的合成；调节血液循环及参与免疫反应等功能。同时肝脏还具有强大的储备功能和再生能力。

一、肝脏疾病的常见病因和机制致病因素病因及疾病生物性因素甲、乙、丙、丁、戊、己、庚型肝炎病毒及细菌、阿米巴肝脓肿、肝吸虫、血吸虫等寄生虫化学性因素杀虫剂、磷、锑、四氯化碳、三氯乙烯、氯仿、硝基苯、三硝基甲苯等工业毒物；抗生素、中枢神经类药、麻醉剂等药物；慢性酒精中毒遗传性因素肝豆状核变性、原发性血色病、半乳糖血症、I-III型高脂血症、酪氨酸血症等免疫性因素原发性胆汁性肝硬化、慢性活动性肝炎、原发性硬化性胆管炎等营养性因素饥饿、摄入黄曲霉素、亚硝酸盐等（一）生物性因素目前已发现嗜肝病毒有甲、乙、丙、丁、戊、己、庚型肝炎病毒；这些肝炎病毒可致肝损害。其中常见的是甲、乙、丙型肝炎病毒所致的肝炎。除肝炎病毒，麻疹病毒、EB病毒、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒等也可引起继发性肝损害。此外,某些细菌及阿米巴滋养体、某些寄生虫等致病时，也可累及肝脏，造成肝损害。

病毒性肝炎所引起的肝损害，并非病毒本身，病毒本身即使造成肝损害也是轻度的。病毒感染肝细胞后，机体为清除病毒，先后动员了非特异性免疫和特异性免疫系统，适度的细胞免疫反应有利于病毒的清除和肝损害的恢复。在清除病毒的同时，如免疫反应过度，则可造成肝损害。肝损害主要是由特异性杀伤性T细胞对感染病毒的肝细胞进行特异性杀伤所引起的。病毒感染细胞的病毒抗原量与细胞免疫反应之间的平衡情况决定了慢性肝损害的程度。1工业毒物：工业毒物如含砷的杀虫剂、磷、锑、四氯化碳、三氯乙烯、氯仿、硝基苯和三硝基苯等均可损害肝脏。2药物：目前已知有200余种药物，如抗生素类、中枢神经类药物及麻醉剂等可引起程度不同的肝损害。药物性肝损害按发病机制的不同分为中毒性和过敏性两类。（二）化学性因素临床上有时遇到少数人服常用量药物也可造成肝损害。这可能与药物的代谢和免疫反应存在个体差异有关。存在这种个体差异的原因有遗传性因素和后天性因素。

①遗传因素：在细胞色素P450酶系(cyp)中与药物代谢相关的酶可因基因异常而缺损。此时虽投予常用量也会造成肝损害。②后天因素：药物的代谢及解毒系统可因生理状态、营养状态及合并用药，例如妊娠、禁食、营养不良等情况而发生变化。在用某一药物时如果同时合并应用其他药物，有时可增高药物性肝损害的危险性。

乙醇性肝损害的机制目前认为，与下列因素有关：乙醇代谢产物对肝损害的作用经口摄入的乙醇几乎全部经上消化道吸收入血，其中90%以上经肝脏代谢。在肝细胞内，乙醇可经细胞质中的乙醇脱氢酶（ADH）转变为乙醛。乙醛进一步在乙醛脱氢酶（ALDH）作用下被氧化为乙酸。后被转化为乙酰辅酶。三条途径中以乙醇脱氢酶的作用为主。乙醇的慢性、大量摄入可导致肝纤维化和肝硬化。乙醇性肝硬化具有如下形态特征：①炎细胞浸润较少，②以中心静脉附近为主，纤维化沿Disse腔进行。常有门脉-肝静脉之间吻合支形成。乙醇性肝损害与遗传基因有关。在大量饮酒者中发展为肝硬化的只是一部分，有人只有轻度的肝损害，可见尚存在个体差异。中国人及日本人等亚洲人约一半人具有这种ALDH基因型，因而易发生乙醇性肝纤维化。重度酒精性肝炎患者可见肠源性内毒素血症。其机制除乙醇可使肠壁通透性增加，使内毒素入血增加外，此时肝脏对内毒素的敏感性也增强。可加重肝损害。雌性大鼠的敏感性更高，提示乙醇摄入者女性更易产生肝损害。（三）遗传性因素肝豆状核变性也称Wilson病，是铜代谢障碍的常染色体隐性遗传病。由于过量的铜在肝沉积可引起肝硬化。原发性血色病是一种遗传性铁代谢病。主要是由于含铁血黄素在体内大量沉积而导致肝损害。糖、脂肪、氨基酸等遗传性代谢病，如半乳糖血症、Ⅰ～Ⅲ型高脂血症、肝肾型酪氨酸血症等也可引起肝炎、肝硬化等。(四)免疫性因素除病毒性肝炎与免疫功能密切相关外，与免疫功能直接有关的主要是自身免疫性肝功能障碍，所谓自身免疫性肝功能障碍是指肝功能障碍的进展与自身免疫机制有关的一类疾病。以自身免疫性肝炎（AIH）、原发性胆汁性肝硬化（PBC）和原发性硬化性胆管炎(PSC)三种疾病为代表。自身免疫性肝炎曾称为类狼疮肝炎，多发于中年女性，是以肝细胞损害为主的慢性活动性肝炎。患者无肝炎病毒感染，可检测到抗核抗体或抗平滑肌抗体。多数应用肾上腺皮质激素类药物有效。原发性硬化性胆管炎是由于慢性炎症性肝纤维化所致的肝内、外胆管狭窄，逐渐加重的胆汁淤滞，最终导致胆汁性肝硬化的一种疾病。多发于青、中年，机制不清。原发性胆汁性肝硬化也多发于中年后女性。以中、小胆管受累为主，主要病变为非化脓性破坏性胆管炎或胞管消失。由于慢性炎症变化可引起胆汁流出障碍，血中胆红素、总胆汁酸和胆道系统酶类（ALP、γ-GTP）活性增加，可有黄疸。多数可检测到线粒体抗体。可产生肝硬化并逐渐发展为肝功能不全。营养缺乏、饥饿可使肝脏的解毒功能降低或使毒物损伤肝脏的作用增强。此外，有时随食物一起摄入的黄曲霉毒素、亚硝酸盐、毒蕈等增多时，也可促进肝病的发生。（五）营养性因素二、肝脏细胞与肝功能不全肝细胞电镜模式图肝功能不全(hepaticinsufficiency)肝细胞损伤代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能黄疸、出血、继发性感染、肾功能障碍、肝性脑病

肝功能不全按发病的缓急，通常分为急性和慢性肝功能不全。一般认为，曾处于健康状态的个体，或无症状病毒感染者，在出现类似肝炎症状的最初8周内出现凝血功能异常（凝血酶原时间延长）和精神症状（肝性脑病）的情况称为急性肝功能衰竭。判断急性肝功能衰竭主要根据是意识障碍和出血倾向急性肝功能衰竭的病理基础是肝细胞的广泛变性、坏死。

慢性肝功能不全发病缓慢，病程长。一般发生于慢性肝疾患的晚期，往往在诱因作用下，由于病情加剧而发生昏迷。肝炎病毒感染、自身免疫性肝损害、脂肪肝、慢性酒精性肝损害等均可造成慢性肝细胞的损害，在此基础上由于肝细胞的再生和肝纤维化的发生，最终往往可导致肝硬化。肝硬化的晚期和某些肝癌患者晚期可诱发肝功能衰竭而出现昏迷等。

肝功能衰竭(hepaticfailure)是指肝功能不全的晚期

阶段，临床主要表现为肝性

脑病与肾功能衰竭(肝肾综

合征)。（一）肝细胞损害与肝功能障碍代谢障碍糖代谢障碍：低血糖（肝细胞死亡，肝糖原不能转变成葡萄糖，胰岛素灭活减少，糖耐量降低）蛋白质代谢障碍：白蛋白合成减少，运载蛋白功能障碍脂肪代谢障碍：当肝内脂类含量超过肝重的5%

时，称为脂肪肝水电解质代谢紊乱

肝腹水：①门脉高压；②血浆胶体渗透压降低；

③淋巴循环障碍；④钠、水潴留（GFR

降低，醛固酮增多，ANP减少）腹腔内液超过200ml正常腹腔内液50ml腹水肝硬变时肝腹水的发生机制

白蛋白合成激素灭活

腹水肝硬化

淋巴液产生门脉高压毛细血管滤过压血浆胶体渗透压醛固酮抗利尿激素电解质代谢紊乱：①低钾血症（醛固酮）

②低钠血症（ADH）未结合胆红素

(血浆)

(肝脏)

摄取、结合

结合胆红素

排泄

肠道高胆红素血症(hyperbilirubinemia)

黄疸(jaundice)××胆汁分泌和排泄障碍凝血功能障碍：肝功能严重障碍可诱发DIC生物转化功能障碍药物代谢障碍，易发生药物中毒解毒功能障碍，毒物入血增多激素灭活功能减弱（胰岛素，醛固酮，ADH等）凝血因子合成减少抗凝血物质增多原发性纤维蛋白溶解血小板量与功能异常（二）肝Kupffer细胞与肠源性内毒素血症

kupffer细胞被激活，对肝细胞产生损害作用

kupffer细胞功能障碍可导致肠源性内毒素血症1.内毒素入血增加：大量侧支循环；屏障功能下降2.内毒素清除减少1.产生活性氧2.产生多种细胞因子（TNF-α,IL-1,IL-6,IL-10）3.释放组织因子，引起凝血（三）肝星形细胞与肝纤维化肝星形细胞：占肝细胞总数5%；贮脂；胞体收缩，调节肝窦血流。

失去脂肪滴，并增殖

表达平滑肌α肌动蛋白，向成肌纤维细胞转化蛋白合成旺盛，收缩能力增强合成大量的I型胶原纤维

基质金属蛋白酶(MMP)表达降低；金属蛋白酶组织抑制物(TIMP)表达增强星形细胞被活化（四）肝窦内皮细胞与肝功能障碍肝窦内皮细胞：占肝脏细胞总数13%；血栓调节蛋白表达低下，抗凝活性低；通过小孔调节血液-肝细胞间的物质交换。介导Kupffer细胞与内皮细胞的黏附介导肿瘤细胞与内皮细胞的黏附

产生一些生物活性物质和细胞因子，导致肝细胞损害（五）肝脏相关淋巴细胞与肝功能障碍肝脏相关淋巴细胞（Pit细胞）：占肝细胞总数0.5%；肝大颗粒淋巴细胞。有致密颗粒和杆状核心小泡。致密颗粒含有穿孔素、蛋白聚糖分子等核心小泡含有强杀伤性物质黏附于肝窦内皮细胞和肝细胞，产生损伤作用【肝性脑病，hepaticencephalopathy】是指排除其他已知脑疾病前提下，继发于肝功能紊乱的一系列严重的神经精神综合症。第二节肝性脑病轻微性格、行为改变睡眠障碍、行为失常

扑翼样震颤Flappingtremor(asterixis)昏睡、精神错乱肝性昏迷

(hepaticcoma)肝性脑病的分型：A型（Acute）：急性肝衰竭相关的脑病B型（Bypass）：门体旁路相关并不伴有固有肝细胞疾病的脑病C型（Cirrhosis）:肝硬变伴门脉高压或门体分流相关的脑病物质代谢障碍凝血功能障碍免疫功能障碍黄疸生物转化障碍一期：前驱期二期：昏迷前期三期：昏睡期四期：昏迷期

肝性脑病的分期肝性脑病的分期：按WestHaver标准分为四期：一期:注意力不集中、焦虑、欣快、注意力时间缩短。

二期：嗜睡、时空定向不准确、轻微性格改变、行为不适当。

三期：昏睡、定向显著障、对于语言刺激有反应。

四期：昏迷、对语言刺激或有害刺激无反应。严重肝脏疾患肝脏不能处理毒性代谢产物门-体分流毒性产物绕过肝脏一、病因二、肝性脑病的发病机制

主要是由于脑组织的功能和代谢障碍引起。◆氨中毒学说◆假性神经递质学说◆血浆氨基酸失衡学说◆γ－氨基丁酸学说1.生理情况下体内氨的来源①食物蛋白质分解成氨基酸后产氨②自血液弥散至肠腔的尿素分解产氨③肾小管上皮谷氨酰胺分解产氨④组织（肝、肾、脑、肌肉等）腺苷酸分解产氨2.氨的清除

①肝脏经鸟氨酸循环合成尿素由肾排出体外②肾小管上皮产氨与H+

结合成胺盐排出（一）氨中毒学说

NH3+H+

NH4+脂溶性水溶性②Others尿素

尿素酶氨基酸

氧化酶NH3NH4+

H+OH-粪

鸟AA循环尿素尿素腺苷酸谷氨酰胺谷氨酰胺酶NH3⑴Generation

①Intestine

②Kidney

③Muscle⑵Clearance①UreaCycle②Others

正常人血氨的来源与去路NH3肝脏鸟氨酸循环鸟氨酸瓜氨酸精氨酸尿素（2NH3+CO2→尿素+H2O消耗4ATP）NH3NH3ATP（一）氨清除不足

血氨增高的原因肝功能不全代谢障碍ATP

肝脏酶活性

鸟氨酸循环（二）氨产生增多

75%的氨来源于肠道蛋白质氨基酸氨氧化酶尿素氨尿素酶①肠道产氨增多肠粘膜淤血、水肿肠道细菌活跃氨的生成增多肠粘膜淤血、水肿食物消化、吸收和排空氨的生成增多肝肾综合征尿素排出减少胃肠道的尿素肠道产氨增多上消化道出血血液蛋白质分解氨产生增加②肌肉产氨增多肌肉收缩加剧

腺苷酸分解产氨增多肾小管上皮细胞血管管腔碱中毒

H+NH3③肾产氨增多

④肠道pH的影响pH↑pH↓NH4+NH3肠道血液pHNH3NH3H+＋NH4+经肠道排出酸透析氨产生增多①肝硬化(门静脉血流受阻、胆汁分泌↓）→细菌↑→分解蛋白质↑→产氨↑↑②肝肾综合征→氮质血症→胃肠道的尿素↑↑→肠内细菌尿素酶作用→产氨↑↑③上消化道出血→蛋白质在肠道内细菌作用下产氨↑④肌肉收缩↑→肌肉中腺苷酸分解↑⑤肾脏产生少量氨⑥肠道pH的影响血氨增多引起肝性脑病的机制1脑内神经递质的改变2干扰脑的能量代谢3氨对神经细胞质膜的作用1脑内神经递质改变①兴奋性递质谷氨酸、乙酰胆碱减少②抑制性递质谷氨酰胺、γ-氨基丁酸增多

①兴奋性神经递质乙酰胆碱↓

乙酰辅酶A＋胆碱乙酰胆碱②

抑制性神经递质谷氨酰胺和GABA↑谷氨酸＋NH3谷氨酰胺谷氨酸

琥珀酸GABA×NH3①兴奋性递质谷氨酸、乙酰胆碱减少②抑制性递质谷氨酰胺、γ-氨基丁酸增多

葡萄糖丙酮酸乙酰辅酶A草酰乙酸

柠檬酸α-酮戊二酸琥珀酸谷氨酸谷氨酰胺①②③NADHPDATP2干扰脑的能量代谢

①氨抑制丙酮酸脱羧酶活性→乙酰辅酶A生成减少→ATP↓

②NADH消耗，妨碍呼吸链的递氢过程→ATP↓

③

-酮戊二酸消耗→参与三羧酸循环的量减少→ATP↓

④氨与谷氨酸合成谷氨酰胺消耗大量ATP→ATP↓3氨对神经细胞膜的抑制作用①干扰神经细胞膜上Na+、K+-ATP酶的活性②与K+竞争钠泵，抑制K+内流，神经细胞膜外K+浓度升高Na+-K+-ATP酶Na+Na+K+K+NH3细胞（二）GABA学说肝功能衰竭GABA灭活减少血中GABA中枢神经系统功能抑制血脑屏障谷氨酸γ-氨基丁酸

（GABA）谷氨酸脱羧酶大脑皮层浅层和小脑皮层浦氏细胞层含量较高神经细胞内：与突触后膜GABA受体结合---细胞外氯离子内流—神经原出现超极化抑制昏迷GABAsiteBenzodiazepinessiteBenzodiazepinessiteGABACl-GABAsite（三）假性神经递质学说由于假性神经递质在网状结构的神经突触部位堆积，使神经突触部位冲动的传递发生障碍，从而引起神经系统功能障碍而导致昏迷。脑干网状结构上行激动系统功能

◆维持大脑皮质的兴奋性

◆睡眠的周期与觉醒网状结构神经递质

◆去甲肾上腺素，多巴胺

◆乙酰胆碱，5-HT

◆γ－氨基丁酸，谷氨酸外周感受器的神经冲动脑干网状结构上行激动系统维持大脑皮层兴奋假性神经递质生成途径假性神经递质：肝功能障碍时体内产生的一类与正常神经递质结构相似，并能与正常递质受体相结合，但几乎没有生理活性的物质。如苯乙醇胺，羟苯乙醇胺。假性神经递质CHOHCH2NH2

HO羟苯乙醇胺CH2CH2NH2

HOHO多巴胺去甲肾上腺素CHOHCH2NH2

HOHOCHOHCH2NH2

苯乙醇胺真性神经递质

假性神经递质增多取代正常神经递质上行激动系统功能失常（四）血浆氨基酸失衡学说1.血浆氨基酸失衡的表现：

芳香族氨基酸（AAA)升高

苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸

支链氨基酸（BCAA)减少

缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸二者比值：正常：BCAA/AAA=3-3.5肝衰：BCAA/AAA=0.6-1.22.血浆氨基酸失衡的发生机制

肝功能障碍血浆胰高血糖素血浆胰岛素胰高血糖素增强组织蛋白分解代谢芳香族氨基酸释放入血肝脏降解芳香族氨基酸血浆胰岛素增高组织摄取和利用支链氨基酸苯乙胺苯乙醇胺脱羧

-羟化酪胺羟苯乙醇胺脱羧

-羟化AAA↑BCAA↓血脑屏障5-羟色氨酸5-羟色胺↑羟化脱羧多巴多巴胺↓去甲肾上腺素↓×××苯丙aa酪aa色aa其他学说星形胶质细胞功能学说脑氨代谢的主要场所在星形胶质细胞。星形胶质细胞是肝性脑病时受损伤最关键的细胞。肝损伤可以引起脑星形胶质细胞水通道蛋白4(AQP-4)

表达异常。表现为严重的脑水肿和脑病。

5-羟色胺学说

5-羟色胺是中枢神经系统中的一个抑制性递质，是去甲肾上腺素的拮抗物。肝性脑病患者脑内5-羟色胺增加，使患者的睡眠节律紊乱，产生嗜睡、昼睡夜醒等临床表现。锰离子学说肝是锰排泄的重要器官。当肝功能衰竭或门体静脉分流时，血猛浓度升高并在大脑苍白球沉积。锰对线粒体有特殊亲和力,抑制线粒体内三磷酸腺苷酶,使神经细胞代谢紊乱,导致神经细胞病变,影响神经突触传导功能。阿片样物质大脑的内源性阿片物质，如β-内啡肽(β-EP)参与调解中枢神经系统的某些效应如记忆功能等。肝性脑病时患者血浆内啡肽浓度增高，影响病人的神志状态。1硫醇、酚及短链脂肪酸对脑神经细胞的毒性

硫醇：抑制尿素合成；抑制线粒体呼吸过程短链脂肪酸：抑制脑能量代谢及氨的分解代谢

酚：抑制Na+-K+ATP酶2毒性物质甲基吲哚与吲哚的毒性作用

色氨酸：甲基吲哚、吲哚抑制脑细胞呼吸过程其他神经毒质在肝性脑病发病中的作用毒性的协同作用氨、硫醇、和短链脂肪酸协同增强毒性氨与GABA的协同作用氨抑制GABA转氨酶的活性GABA氨与氨基酸比例失调

高血氨胰高血糖素胰岛素BCAA

、AAA

氨与假性神经递质生成

当前观点肝性脑病的发生机制复杂，研究尚不明确基本倾向于上述四个致病机制各个致病学说相互关联、促进或加重肝性脑病，特别是高血氨的致病性非常重要氮负荷增加：

高蛋白摄入，消化道出血，肾功能不全三、肝性脑病的诱发因素曲张的食管下端静脉破裂血液中蛋白分解氨产生增加酸碱平衡失调NH3NH4+H+OH-肾小管上皮细胞血液