药品生命周期管理

...wd......wd......wd...药品生命周期6.1药品生命周期的介绍6.1.1药品生命周期的概念产品生命周期理论〔ProductLifeCycle，简称PLC〕是美国哈佛大学教授雷蒙德·弗农(RaymondVernon)1966年在其《产品周期中的国际投资与国际贸易》一文中首次提出的。PLC是产品的市场寿命，即一种新产品从开场进入市场到被市场淘汰的整个过程，经历一个开发、引进、成长、成熟、衰退的阶段。医药产品也不例外，所谓“药品的生命周期〞从广义上讲是指从药品的研发开场，到注册评价、上市使用，再评价，直至由于市场等原因退市的整个过程，也是分为开发期、引进期、成长期、成熟期和衰退期五个阶段，而狭义上讲就是该药品在第一个剂型和适应症的开发、上市销售之后，为了维持和增长该药品的销售额和利润，以及防御该药品的销售额和利润免受竞争药品的冲击所采取的所有措施。图6-1描述了一个药品通用的生命周期管理过程和各个阶段的主要活动。图6-1药品通用生命周期管理过程6.1.2药品生命周期的各个阶段开发期：即新药研发及核准上市的整个过程。开发期始于概念验证试验并获得阻性结果，概念验证试验是一种证明一个分子对于某种生物分子标靶有活性，或者对某种疾病有效的试验。此期间药品销售额为零，医药企业投资不断增加。图6-2描述了一个通用的新药开发过程：图6-2新药开发过程引进期：指药品引入市场，销售缓慢成长的时期。在这一阶段因为药品引入市场所支付的巨额费用，致使利润几乎不存在。成长期：指药品转入批量生产和扩大市场销售额的时期，产品被市场迅速承受和利润大量增加的时期。成熟期：指药品进入大批量生产，市场已到达饱和，处于竞争最剧烈的时期。为了对抗竞争，维持药品的地位，营销费用日益增加，利润稳定或下降。衰退期：指药品已经老化，销售下降的趋势增强和利润不断下降的时期，进入到逐渐被市场淘汰的时期，直至药品退市。6.2药品生命周期管理的商业背景全球以研究开发为业务模式的制药公司正日益受到前后夹击，一方面是自身后续产品线的空虚，另一方面是政府药品价格管控和仿制药的凌厉攻势。在这样的商业环境中，制药公司有巨大的动力采用各种策略提高药品整个生命阶段的价值总和，将有限的资源用在刀刃上，继而使产品在其生命周期中销售额和利润到达最大化。因此，制药公司需要关注药品的生命周期管理。图6-3描述了一个典型的药品的生命周期曲线中各个阶段的销售和利润变化图。图6-3药品典型的生命周期各阶段销售和利润曲线图制药公司面临的商业挑战如下：6.2.1制药公司研发效率降低从90年代中期开场，美国FDA和其他卫生管理当局每年批准的新分子实体数量一直在下降，2006到2010年这五年只有1996到2000年这五年数量的一半，并且有趋势显示不仅数量降低，而且很多上市的新药的疗效并不显著优于已经上市的产品。6.2.2制药公司研发本钱居高不下新药研发的特点是费用大，投入高，时间长，制药公司需要历经数年的研究开发，以及数亿至十亿人民币的投入，创新药物才困难地呱呱坠地。因此，制药公司会研发一个已经上市的新药的新剂型或新适应症，以便重复利用之前的临床研究结果，更好的被行政管理机构，支付方，医生和病人承受，从而减少研发费用。图6-4描述了国外制药公司新药研发的需要投入的时间和资金图6-4制药公司新药研发的时间和资金表6-1描述早期国外制药公司年度研发投入：表6-1早期国外制药公司年度研发投入資料來源：資料來源：南方医药经济研究所,东方证券6.2.3更为严峻的产品定价，医保和进院环境尽管药费只占所有医疗保健支出的较小一局部，但由于目前大家对于药品价格的过多关注和制药行业不受欢送的现状，以及公众对药品价格的不信任，迫使各国在消减不断攀升的医疗费用的工作中，药费成为主要控制目标。在过去，一家公司只要能证明一个药物安全，有效并且质量可靠就能获批上市销售。而如今，只有一个药物有充分的药物经济学的研究成果，好的疗效，质量安全可靠和本钱效益，才有可能获得高出市场平均价格的溢价，进入医保目录和医院进院。因此，制药公司面临限定销售价格，医保报销比例限制，限定昂贵新药的处方量，限制进入政府，医院或保险公司的处方目录等更为严峻的市场环境。6.2.4越来越早出现的仿制药药品专利在制药公司获得后的20年后将过期，而目前的实际情况是药品在生命周期中失去专利保护的节点越来越提前。产生的可能原因如下：强劲的仿制药对手：如今的仿制药公司都是规模巨大，盈利丰厚，在与品牌药公司的专利诉讼中自信满满又经历丰富的公司，当这些公司认为一个品牌药专利无效时，甚至敢于冒险去上市这一产品。例如Ranbaxy主张辉瑞“立普妥〞专利US5273995〔995专利，保护的是阿托伐他汀钙片的对映异构体〕是通过不公正行为获得的，并将在2011年到期，而Ranbaxy在2002年8月就向FDA提交了以“立普妥〞为参照药物的ANDA，并于2003年初正式对“立普妥〞发起专利挑战。制药行业监管法规的变化：新法规的生效也加速了仿制药的上市，如在美国1985年通过的Hatch-Waxman法案给予第一个简单新药申请的公司为期180天和品牌药共享的市场独占权。这一条款极大地鼓励仿制药公司挑战品牌专利。同时该法案还给仿制药公司创造了一个安全港，使仿制药公司能在品牌药专利失效前即进展生物等效性研究，使仿制药公司能恰好在专利失效的同一天上市仿制药。品牌药公司获得衍生专利已变得越来越困难，如制剂、晶型、复方等外围专利。6.2.5专利到期后销售量更快速的流失由于仿制药的价格只是品牌药的一个零头，并且仿制药是降低医药费用支出的有效方法，不同国家均会采用不同的方法鼓励仿制药替换品牌药来降低医疗支出，以及越来越难获得的衍生专利的环境，加速了品牌药专利到期后销量的流失。例如，诺华公司的抗真菌药物兰美抒于2007年7月专利到期，随后即有14个仿制药进入市场，仅仅6个月后，兰美抒在美国的销售就下降了93%。因此，讨论药品的生命周期管理策略和方法之前，需要了解制药公司面临的上述商业挑战，这些挑战既能促使制药公司更好的开展药品生命周期管理工作，也有可能会阻碍药品生命周期的实施。药品生命周期策略和方法6.3.1制药行业本身的五个特点影响着药品生命周期的管理：药品的制造过程容易被复制大多数药物的生产工艺简单，生产本钱低廉，进入的门槛较低，而创新一个新药消耗巨资，而仿制药只需要做生物等效性，并不需要大量的资本投入，这即是仿制药商赖以生存的根基。专利制度防止仿制药进入市场品牌药公司可以获得新分子实体的专利权，从而取得在一段时间内该产品的市场独占权，因此品牌药公司才能制定产品溢价，以此弥补开发该产品的高昂本钱。消费者并不直接决定购置的药品消费者消费药品并不一定由消费者直接决定，而是由医生，医疗保险机构决定消费者能够使用的药品。政府通过医保目录等限定药品的价格并支持仿制药。在品牌药专利过期后，政府会制定多种鼓励方案引导医生处方仿制药。制药行业面临的特殊环境因素对生命周期造成的影响，如各国仿制药的审批流程，美国Hatch-Waxman法案，2010年美国的医疗改革，中国2016年试行的药品上市许可持有人制度等。6.3.2生命周期管理的策略和方法6.3.2.1生命周期不同阶段的管理策略开发阶段生命周期管理策略活动通常由公司的研发部门主导，并且产品研发的策略和技巧构成了生命周期管理活动的支柱，需要通过研发工程得以实现。所有研发阶段生命周期管理策略都是为了在最根基的层面，即其临床根本数据和资料上提升该品牌。开发阶段生命周期管理主要有四大原则：能够对该产品的临床数据和资料做有意义的改良。能够增加该品牌在真实世界中应用的潜在病人基数。能够使研发阶段生命周期管理工程到达较高的投资回报率。能够通过专利保护和行政手段以进一步保护该品牌的市场独占权。生命周期管理实施最重要的成功要素是研发策略的选择以及实施的方法。研发策略对于新药物分子的盈利周期长短起着决定性作用。同时，这也是风险极大的策略选择，因为投资的决定在研发最早期就需要作出，此时“失之毫厘〞，结果会“差之千里〞。因此决策者对于治疗领域、市场监管和竞争环境的动态变化要有准确的把握。商业运作包含引进期、成长期、成熟期和衰退期几个阶段，其生命周期管理策略传统上说都是被保存到产品生命晚期，接近专利到期日或在专利过期后使用。然而，由于产品差异化的要求变得更为紧迫，商业运作生命周期的管理策略正在越来越多地运用到产品生命的多个不同阶段，概括如下：更快的市场导入；更陡的销售增长曲线，以期在更短的时间到达销售峰值；更高的销售峰值；更长的市场独占期；市场独占期过后更缓慢的销售滑坡；市场独占期过后更高的市场份额。生产过程的生命周期管理同样可以为制药公司带来巨大价值提供额外的专利保护：开发创新的生产过程以代替传统工艺，减少成品中的杂质，能为品牌带来有价值的次级专利保护，并提高竞争门槛。增加差异化：品牌药公司可以通过提高质量标准，改良产品参数使仿制药无法到达更为严苛的质量要求或生物等效性的标准以到达延缓仿制药公司进入市场的目的。提高利润率：通过引进精益生产流程，降低公司生产本钱而增加利润。充分的利润能使公司在产品生命周期的后半程作价风格整有更大的空间。除此之外，公司还可以将生产基地迁往低本钱地区，或者完全将生产过程外包，这样能进一步降低管理本钱并提高利润。6.3.2.2生命周期不同目的的管理策略根据药品整个生命周期的定位目的不同，可以将药品生命周期管理按照它们的功能分为“扩张性〞、“防御性〞和“准备性〞这三类，每个类型均有其关注的重点。类型定义关注的重点扩张性最大化产品整个生命周期中的价值1、进入更多的新市场，到达：扩大市场份额增加销售额2、批准更多的新适应症增加市场份额增加销售额3、新剂型/复方制剂扩大市场份额扩张市场增加销售额防御性最大化产品在销售峰值或在专利过期后的产品价值在一个新适应症中第二个进入或稍晚进入市场维持市场份额增加和竞争对手相近的剂型新剂型和复方制剂在仿制药上市后为了维持市场份额将现有病人转换到新剂型中新的研究数据维持市场份额维持营销投入份额准备性扩展上市的新产品线并维持市场份额新的研究数据维持营销投入份额改变定价策略为应对仿制药上市，维持市场份额表6-2生命周期管理的目标-扩张，防御和准备数据来源：Datamonitor6.3.2.3药品生命周期管理策略的方法药品有效的生命周期管理是需要通过不同职能部门的专业人员采用不同的方法〔工程〕高效的跨部门合作才能完成，下表列出了不同类型的生命周期管理策略的方法：生命周期管理策略的方法/类型工程法律和行政审批的方法专利行政市场独占权诉讼和和解产品开发策略适应症的扩展和顺序剂量和给药方案改变剂型和复方制剂给药装置新的给药途径生物标记物和诊断工具提高仿制药进入的技术壁垒白皮书和公民请愿书下一代的新产品商业策略销售区域扩张和优化非处方药转换开展提升品牌忠诚度和服务质量工程定价策略仿制药策略〔公司自营仿制药、特许经营仿制药，或者经授权认可的仿制药〕产品撤出市场表6-3生命周期管理策略的不同方法药品生命周期管理的成功要素公司的职能部门均有丰富的专业经历，如专利律师，法规事务，产品研发，剂型设计科学家，营销和销售队伍，生产部门等；强有力的管理层支持和明确无误的权责分配，只有委派经历丰富、职位较高的专人负责药品的生命周期管理，才能统筹各种资源，确保该工程的在公司活动中的地位，预算的划拨，工程的按方案执行等；提前预判，早做准备，建议生命周期管理应该在概念验证研究取得阳性结果，而该分子被纳入产品线之后正式开场，而不应该等到20后专利到期后才开场。关注生命周期总体价值较高的品牌，普遍适用的生命周期管理措施可以对所有品牌应用，如专利和行政市场独占权；而更为复杂更昂贵的措施则应该应用到一个涉及多个疾病共同通路的机理、具有多个适应症的产品；给与公司适当的资源支持，并及时进展评估和奖励。药品生命周期的工程和知识管理药品生命周期管理是跨部门的、需要各部门密切配合才能成功的活动，这些部门包括研究与开发、政府事务、法务、市场部、竞争情报、专利、定价与医保、业务开展和生产部门等。生命周期管理活动根本等于一个复杂的工程，内部有多个相互关联的子工程，如新剂型和新适应症的开发，设计专利策略，适应症顺序等，因此生命周期管理活动的组织保障也类似于工程管理的组织保障。生命周期管理策略的价值通常在工程启动很多年前方能显现，而在这段时间内，该品牌的管理很可能已经转手数位工程经理或品牌总监，所以判断生命周期管理是否成功的一个关键点就是组织集体记忆的有效性。因此药品的生命周期管理需要特别关注工程管理和知识管理，必要时可以借助计算机系统进展工程和知识管理。6.5.1药品生命周期的工程管理工程管理的主要内容是选择不同工程的组合，决定这些工程的先后顺序，每个工程所需的资源，以及在资源有限的情况下，不同工程的优先顺序。这是一个动态的过程，任何工程的价值与所需资源的改变都会对这一组合中的其它工程造成影响。为了更好的了解工程管理，需要对以下概念进展了解：概念类型内容工程的根本参数目标，即工程要递交的结果；时限，即工程要在什么时间递交结果；资源，即在指定时间内递交指定结果所需要的人财物等各种资源；风险，即在限定的预算和时间内不能完成指定结果的可能性。资源调整的形式资源增加，为了减少风险，提高工程目标，或缩短时间，使产品更早进入市场；资源保持不变；资源减少，因此必须承受更高的风险，工程目标的降低或承受工程会延期；资源冻结，在重新获取资源后可以解除冻结，必须承受时间延迟或因为时间延迟而使工程的竞争力减弱；资源撤除，终止工程，出售该工程或寻求新的开发伙伴。评定工程的优先度预期的销售收入，可分为最优，一般和差三种情况；资源需求，即在当期预算期内，所需要的人力和财力支持；时间，整个工程以及各个分阶段里程碑；风险，技术和商业成功的可能性和潜在的影响，风险降低方案。表6-4药品生命周期工程管理的概念类型最正确的工程组合采用净现值〔NetPresentValue,NPV〕来进展衡量。大型公司往往要考虑其战略目标，以决定最正确工程组合，包括在其核心治疗领域有处于不同开发阶段的工程；既有高风险收益的工程，也有低风险低收益的工程；既要有新分子实体开发工程，也要有晚期生命周期管理，推出新剂量剂型或开发新适应症的工程。6.5.2药品生命周期工程的知识管理工程的一次性特点造成每个工程都有自己的独特性和唯一性，由于工程的独特性，工程的工作过程就是知识创造的过程，每个工程的独特工作经历会给公司带来丰富的经历积累。另一方面，作为某个行业的工程的整个操作过程还是有其固有特点和共性的，工程在执行过程中如能得到公司丰富经历〔知识〕的支持，可以使工作开展起来顺风顺水。所以说这两个方面的工作是相辅相成的。在我国推行《中国工程管理知识体系》进展工程知识管理，中国工程管理知识体系以工程生命周期为根本线索进展展开，主要包含三个方面，分别如下：工程与工程管理，分为概念阶段，规划阶段，实施阶段和收尾阶段四个阶段。共性知识，主要是跨阶段的知识。方法和工具。共分为88个知识模块，如下表所示：工程管理知识体系内容/知识模块一项目与项目管理概念阶段一般时机研究

特定工程时机研究方案筹划初步可行性研究详细可行性研究工程评估商业方案书的编写规划阶段工程背景描述目标确定范围规划范围定义工作分解工作排序工作延续时间估计进度安排资源方案费用估计费用预算质量方案质量保证实施阶段采购规划招标采购的实施合同管理根基合同履行和收尾实施方案安排方案工程进度报告进度控制费用控制质量控制安全控制范围变更管理生产要素管理现场管理与环境保护收尾阶段范围确认质量验收费用决算与审计工程资料与验收工程交接与清算工程审计工程评价二共性知识工程管理组织形式工程办公室工程经理多工程管理目标管理与业务过程绩效评价与人员鼓励企业工程管理企业工程管理组织设计组织规划团队建设冲突管理沟通规划信息发布风险管理规划风险识别风险评估风险量化风险应对方案风险控制信息管理工程监理行政监视新经济工程管理法律、法规三方法和工具要素分层法方案比拟法资金的时间价值评价指标体系工程财务评价国民经济评价方法不确定性分析环境影响评价工程融资模拟技术里程碑方案工作分解构造责任矩阵网络方案技术甘特图资源费用曲线质量技术文件并行工程质量控制的数理统计方法表6-5中国工程管理知识体系资料来源：张卓编.工程管理.北京：科学出版社，2005〕工程实践的经历和教训是组织难得的知识和经历，对其进展有效的知识整理和显化可以丰富组织知识，增强组织竞争力；同时在工程实践中合理有效地应用公司的优势技术和知识可以快速推开工程的进展和合理节约地解决工程难题；所以药品生命周期工作的开展有赖于有效的知识管理。药品生命周期的案例-立普妥史上销量最高的药物-立普妥〔Lipitor〕他汀类药物是目前最为广泛使用的降脂药物，其上市情况是1987年洛伐他汀在美国上市，1988年辛伐他汀在瑞典上市，1991年普伐他汀在美国上市，1994年氟伐他汀在英国上市，1997年阿托伐他汀〔商品名：立普妥，Lipitor，通用名：阿托伐他汀(Atorvastatin)钙片〕在美国上市，而立普妥完成了由同靶点第五个上市到后来居上并成为历史最畅销药物的飞跃，并在专利期内取得1250亿美元的销售额，累计销售额约1500亿美元的骄人业绩。那么立普妥是如何进展生命周期管理，成为全球最成功的药物的呢6.6.1立普妥的研发-史上最成功的me-best药物立普妥取得如此骄人的商业利润，华纳-兰伯特公司〔2000年2月，辉瑞公司以824亿美元的价格购并Warner-Lambert公司〕的研发工作功不可没，立普妥后来在全世界的临床使用中，以其优异的疗效说明了一切，一个疗效确切的好药等于巨大的市场成功。首先来自于Warner-Lambert公司药物设计者天才的设计思路，在洛伐他汀联苯的根基上设计出了以吡咯环为中心，连接三个苯环的中心构造，使其具有极强的脂溶性，因此进入肝细胞的速率大大快于其他他汀类药物。而且其代谢产物具有和母体相似甚至更强的活性，使得其半衰期长达20-30小时，打破了起效快作用时间短的一般药物作用特点。其次开发消旋体还是单一异构体决策正确以及成功的合成工艺开发。Sandoz公司在开发氟伐他汀时最终选择了工艺较为容易本钱较低的消旋体，而这一次华纳-兰伯特公司在面对同样选择时却做出了相反的、也是制胜的决定，他们的理由有，其一是天然来源的他汀是光学纯的单一异构体，如果用消旋体，患者机体则不得不处置50%无效的劣映体，FDA可能会拒绝批准。其二是已有同类产品上市，只有活性更高的单一异构体才有后发优势。最终经过艰辛努力的尝试，耗时2年，终于开发出一条成功的工艺路线。其三是科学家的坚持以及公司管理层对科学家直觉判断的尊重。历时八年，阿托伐他汀从分子设计，工艺研发，体外药理学研究，已证明其相对于其他他汀类产品有更好的体外活性和组织选择性，在高胆固醇血症兔模型中，阿伐他汀低、中、高三个剂量组都表现出非常好的降胆固醇活性，在高甘油三酯大鼠模型中，阿伐他汀表现出降脂作用，而同剂量的洛伐他汀无此作用。然而由于公司销售额的下降，产品线青黄不接，急需有潜力的专利药挽救困局。考虑到阿伐他汀为同靶点第五个上市，很难意料其在人体实验中显示优于其他他汀的疗效，出于临床本钱及上市风险的考虑，管理层将做出终止开发的决定。工程负责人Roth和Newton无法释怀，恳请管理层给予阿伐他汀一项临床试验的时机。Newton在公司会议上大方陈词，甚至以单膝下跪的方式请求。出于对科学家直觉判断的尊重，华纳-兰伯特高层允许了阿伐他汀进入临床试验。防止了这个跨世纪产品死于摇篮。其四极富冒险精神却堪称完美的临床设计。首个HMG-CoA复原酶抑制剂美伐他汀研制之初因在一项为期2年的犬长期毒性试验中出现了高剂量组的肠道淋巴瘤，使三共药业停顿了美伐他汀的开发工作，而默沙东也因此一度停顿了洛伐他汀的工程。拜耳开发的西立伐他汀在1997年上市后由于临床发现横纹肌溶解症而撤市。这引起了医生对他汀类药物安全性的担忧。负责阿伐他汀临床研究的Black基于一期临床中表现的良好耐受性和安全性以及阿伐他汀10mg剂量即可显现出其他他汀FDA推荐的最高剂量40mg相当的药效，Black大胆的提出了一项策略，即在二期和三期临床中设计10mg的初始剂量，证明低剂量的有效性与其他他汀高剂量相当或更好，设计80mg为最高剂量以显示更佳效果。为进入FDA快速审评通道，缩短审评时间，开展了阿伐他汀对罕见病纯合子家族性高胆固醇血症的治疗，实验证明了其有效的抑制了胆固醇的合成，这也促成了FDA给予其快速审评资格。最后FDA批准了阿伐他汀10mg,20mg,40mg,80mg四个剂量上市，给医生和病人一种错觉：既然FDA批准了80mg，那么10mg的剂量应该是相当安全的了。6.6.2立普妥周密的知识产权保护与法律策略立普妥拥有消旋体、单一异构体专利，后续还申请了制剂、晶型、复方等外围专利，进一步延长保护期。同时通过强大的律师团队对那些提出专利挑战的公司予以回击，对峙，周旋，尽量拖延仿制药的上市。而立普妥的专利布局也成为业内的典范：立普妥取得如此骄人的商业利润除了药物本身的药效及安全性外，原研企业Warner-Lambert公司和辉瑞公司的专利布局和专利防御也功不可没。阿托伐他汀的根基专利：US4681893A被其他专利引用172次，US5273995A被其他专利引用187次。从Warner-Lambert公司早期的专利申请来看，其从中间体、产品、组合物、制备方法、晶体等不同角度申请了一系列专利，在其他公司尚未反响过来时就已经布下了一张既有深度又有广度的专利网。在立普妥上市之前(1997年)，Warner-Lambert公司已经完成了中间体及其制备方法(US4681893A、US5298627A)、产品(US5273995A)、四种晶体(WO9703958A1、WO9703959A1)、非晶型产品(WO9703960A1)、局部组合物(WO9416693A1、WO9716184A1)的专利申请。收购Warner-Lambert公司前，辉瑞公司其实也已经对阿托伐他汀进展了深入的跟踪研发，并申请了数项与阿托伐他汀相关专利。截至2000年，辉瑞公司跟踪研发的与阿托伐他汀直接相关的专利申请已到达7项，其中，就有后来2004年成功上市的产品CADUET〔氨氯地平与阿托伐他汀组合物〕。可见，在收购Warner-Lambert公司之前，辉瑞公司不仅看好阿托伐他汀产品的市场前景，自身也已经对其进展了深入的研发，并将已有成果申请了专利。辉瑞公司收购Warner-Lambert公司后，以Warner-Lambert公司为申请人的后续相关专利申请至2006年已到达16项，且后续的申请覆盖了更多的国家和地区，例如，进入中国的专利申请比例大大增加了，而以辉瑞公司为申请人的后续相关专利申请则到达18项。原研药企在产业链条中的各个角度均布置了障碍专利，使得其他公司难以突破阿托伐他汀相关专利布局的天罗地网。按照组合物、制备方法、晶型和剂型分类可以看出，辉瑞公司和Warner-Lambert公司在每个类别上均有专利申请。外围专利向来是仿制药企最为关注的方向，这给后来的仿制药企造成了较大的障碍。6.6.3立普妥的市场销售情况辉瑞强大的市场推广与运作能力是立普妥成功的关键。辉瑞在收购了华纳-兰伯特，拥有阿伐他汀的完全开发权后，在