抗抑郁药对妊娠和哺乳的影响

抗抑郁药对妊娠和哺乳的影响发表时间：2009-09-29发表者：喻东山(访问人次：1462)抗抑郁药对妊娠和哺乳的影响

女性抑郁症缓解后，常需继续服抗抑郁药，如想妊娠，要考虑药物对胎儿的不良影响；妊娠抑郁需用抗抑郁药治疗，要考虑药物对胎儿的不良影响；产后母亲继续服抗抑郁药，要考虑哺乳对婴儿的不良影响，本文将综述抗抑郁药对妊娠和哺乳的影响。

一．妊娠前2周

妊娠前2周内服有害药物，可致卵子死亡，但不致畸。妊娠前2周内服三环抗抑郁药（TCAs）、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林或氟伏沙明，不增加胎儿死亡率。

二．妊娠头3月

㈠致畸

⒈基础致畸率：妊娠妇女即使不服药，也有2%～4%的婴儿重性畸形[1]。如连轻微畸形也算在内，则高达7%～10%。服药组重性致畸率如在2%～4%以内，则认为该药无致畸效应。

⒉安全分类：按照妊娠期服药安全性，美国食品药品管理局将药物分为5类：A类是人类对照研究显示无危险性；B类是人类无危险性证据（即人类资料无危险，但动物资料阳性，或只是动物资料无危险性）；C类是危险性不能被排除（即缺乏人类资料，动物研究阳性或缺乏）；D类是有危险性证据（人类资料显示有危险性，益处可能大于危险性）；X类是妊娠期禁用该药（人类和动物资料均为阳性）。

⒊药物安全性：妊娠头3月内胎儿器官正在形成，此间服药可能引起胎儿器官畸形。大规模研究证明，胎儿暴露TCAs、氟西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰、艾司西酞普兰、文拉法辛、米氮平、安非他酮、曲唑酮或萘法唑酮不增加重性致畸率。在5-羟色胺回收抑制剂（SRIs）与TCAs之间，致畸率也无显著差异[2]。尽管最近资料表明，妊娠妇女服选择性5-羟色胺回收抑制剂（SSRIs），胎儿致畸率中度增加[3]，但美国食品药品管理局仍将抗抑郁药归为C类妊娠药物（除帕罗西汀外）。

⒋帕罗西汀：美国和瑞典流行学资料证明，妊娠头3月服帕罗西汀，胎儿房间隔缺损率是不服药的2.0倍（2%：1%）[4]，室间隔缺损率是不服药的1.5倍（1.5%：1%）[3]。美国食品药品管理局认定，妊娠头3个月服帕罗西汀增加心脏畸形率，故将帕罗西汀由C类改为D类妊娠药物[4，5]。美国妇产科学会推荐，准备妊娠或妊娠妇女避免用帕罗西汀，如妊娠早期已服帕罗西汀，4～4.5个月时应做胎儿超声心动图检查[3]。

⒌假定机制：在SSRIs中，帕罗西汀增加5-HT能最强，5-HT收缩子宫血管，收缩子宫肌肉，导致胎盘供血不足，引起胎儿心脏发育畸形。如果该假说成立，则其他SSRIs只要剂量足够大，也会引起心脏发育畸形。但目前未发现其他SSRIs引起心脏发育畸形。

⒍其他SSRIs：⑴氟西汀：前瞻性研究评价了1400多例服氟西汀的妊娠妇女，发现不增加胎儿畸形率。另一研究发现，暴露氟西汀与3种轻度异常相关联[3]。⑵舍曲林：147例妊娠妇女服舍曲林，无1例婴儿畸形[3]。⑶西酞普兰：瑞典登记了375例服西酞普兰的妊娠妇女，发现新生儿无明显畸形。⑷艾司西酞普兰：尚无资料可用，因它是西酞普兰的S-对映体，故可参照西酞普兰的安全资料使用[3]。

⒎非SSRIs：⑴文拉法辛：150例妊娠头3个月妇女服文拉法辛，不增加致畸率[3]。⑵米氮平：104例妊娠妇女服米氮平，不增加致畸率[3]。⑶安非他酮：2006年6月制造商登记了621例妊娠头3个月妇女服安非他酮，心脏缺损率比其他抗抑郁药高[3]。⑷曲唑酮：58例妊娠妇女服曲唑酮，不增加致畸率[3]。

㈡流产

⒈定义：妊娠不足28周（7个月），胎儿体重不足1000g而终止妊娠者，称为流产。妊娠12周（3个月）以前流产者称为早期流产，早期流产是先子宫流血，血块刺激子宫收缩，导致腹痛；妊娠12周（3个月）至28周（7个月）流产者称为晚期流产，晚期流产是先腹痛，然后胎盘剥离，导致下身流血。

⒉效应：抗抑郁药引起的流产率为12.4%，比基础流产率（8.7%）高3.7%，相对危险性为1.45[6]，不同抗抑郁药之间并无显著差异[6]。Djulus等给104例妊娠妇女服米氮平，比较其他抗抑郁药组和不服药组，米氮平和其他抗抑郁药的流产率（分别为19%和17%）比不服药组（11%）倾向为高（P＞0.05）[6]。妊娠头3个月暴露安非他酮的流产率也较高，因方法学限制，不能得出明确结论[3]。

⒊假定机制：⑴早期流产：SRIs抑制血小板5-羟色胺（5-HT）回收，血小板凝血作用减退，子宫易出血（表现下身流血），血块刺激子宫收缩，引起腹痛；⑵晚期流产：SRIs增加5-HT能，5-HT促进子宫收缩，引起腹痛；5-HT促进子宫血管收缩，引起胎盘剥离，导致下身流血。

三．妊娠7～9个月

2004年10月美国食品药品管理局警告，妊娠期服SRI和文拉法辛，可引起早产、出生体重减轻、新生儿中毒和持续肺高压[2]。美国食品药品管理局和加拿大卫生部已警告，妊娠7～9个月服SSRIs，生出的新生儿有撤药综合征可能性。

㈠早产及其相关问题

早产是指妊娠28周（7个月）～37周（9个月）分娩，新生儿出生体重为1000g～2499g。胎龄越小，体重越轻，各器官发育越不成熟，死亡率越高。

⒈早产：多数研究表明，妊娠妇女服SRI增加早产率[5]。例如，Djulus等给104例妊娠妇女服米氮平，发现米氮平组的早产率（10%）比正常对照组（2%）为高（P=0.04）[6]。

⒉假定机制：SRIs增加5-HT能，5-HT引起子宫血管收缩，子宫肌肉收缩，引发胎盘早期剥离，引发早产。

⒉减轻出生体重：早产倾向减轻出生体重。一项研究发现，妊娠妇女服SSRIs或5-羟色胺和去甲肾上腺素双回收抑制剂（SNRI）的时间长度而不是服用时点能缩短妊娠时间，减轻出生体重。另一项回顾性调查表明，产前服SSRIs，能增加早产儿的癫痫发作和死亡率[3]。

⒊远期精神发育：早产引起孩子⑴学习成绩差：出生体重＜1500g者后来智商低，学习成绩差，注意力差，能上高中和高中毕业的少[7]。⑵性格内向：出生体重＜1500g的女性性格多内向[7]。⑶抑郁症：出生体重＜2500g比＞2500g者的抑郁症状和抑郁症多[7]。

㈡行为综合征

新生儿行为综合征包括新生儿撤药综合征和中毒综合征，临床上，两者交叉重合，难以区分，统诊断为行为综合征。轻者不处理，重者支持治疗，2周内消退[4]。

⒈撤药综合征：妊娠后期服SSRIs，30%的新生儿有撤药综合征，而妊娠早期服SSRIs，仅6%～9%的新生儿有撤药综合征[3]。撤药综合征表现与药理效应相反，主要为过度唤醒症状（一过性极度烦躁不安、激惹、过度哭闹、睡眠困难和心动过速）。当氯硝安定联合帕罗西汀时，反而加重撤药综合征[3]。

⒉中毒综合征：妊娠7～9个月服SRIs，中毒表现与药理效应一致，包括锥体外系症状（震颤、痉挛和肌张力增高）、呼吸窘迫、进食时紫绀、黄疸和低血糖。妊娠期服氯丙咪嗪或文拉法辛，偶见新生儿癫痫发作；服TCAs，偶见新生儿麻痹性肠梗阻和尿潴留，都看作是中毒症状。

有关脐带血药浓度/母体血药浓度的比值，氟西汀比舍曲林和帕罗西汀高；分娩后头2天婴儿的氟西汀和去甲氟西汀血浓度比帕罗西汀或舍曲林高[3]。提示氟西汀比舍曲林和帕罗西汀更易感中毒综合征。氟西汀比舍曲林和帕罗西汀的半衰期长，故氟西汀比舍曲林和帕罗西汀不易感撤药综合征。

㈢持续肺高压

⒈机率：肺高压定义为肺动脉压静息时＞25mmHg，活动时＞30mmHg，普通美国婴儿的肺高压率为1‰～2‰，妊娠妇女服抗抑郁药，生出的婴儿肺高压率为5‰～10‰，是普通婴儿的5倍，持续肺高压导致血氧不足，可危及生命。

⒉假定机制：SRIs增加5-HT能，5-HT损伤肺毛细血管内皮细胞，毛细血管通透性增加，出生后肺扩张，肺组织水分增加，肺血管阻力增大，引起肺动脉持续高压。

㈣不影响发育

抗抑郁药本身不影响发育。一方面，55例妊娠期服氟西汀的母-婴组比服TCAs的母-婴组和不服药组，孩子到16～86个月（约1～7岁）时智商无显著差异[3]；另一方面，妊娠期服TCAs或SSRIs，孩子到15～71个月（约1～6岁）时气质发育无损害[5]。

四．抑郁的对策

1．妊娠前轻性抑郁：妊娠前轻性抑郁可用人际心理治疗或认知行为治疗，2．以促进抗抑郁药逐渐减量，3．停药后再妊娠。但应告诉病人，4．停药会增加复5．燃率，6．复7．燃可引起抑郁慢性化或反复8．发作，9．甚至发展为难治性抑郁。

⒉妊娠前反复发作性抑郁症或难治性抑郁症：Howard等病例对照研究发现，分娩前1年患抑郁症，后来婴儿突然死亡综合征发生率增加[8]。故抑郁症缓解至少1年后，才考虑妊娠。妊娠期如不服抗抑郁药，抑郁复燃率75%，如服抗抑郁药，抑郁复燃率26%[3]，即不服药是服药抑郁复燃率的3倍，而妊娠期发抑郁，后来婴儿突然死亡综合征的率也增加[8]，故反复发作性抑郁症或难治性抑郁症妇女即使抑郁缓解1年后妊娠，仍要维持服抗抑郁药。

妊娠用药注意：⑴安全：可换成对生殖较安全的药物（如氟西汀和TCAs）。如果该病人只对生殖安全有限的药物（如文拉法辛和安非他酮）有效，则只能予以维持，以免复燃；⑵单用：尽可能不联合用药，如既抑郁又失眠，可选一种镇静性TCAs，而不是SSRIs联合曲唑酮或苯二氮卓类药物；⑶增量：妊娠时血浆体积增加，肝肾功能增强，TCAs血浓度降至妊娠前的65%，故此时应增量而不是减量。同理，SSRIs也应增量而不是减量。但在临床上，只要无病情波动，医生不会主动增量。

⒊妊娠抑郁：又称产前抑郁，如不有效治疗，可损害产前护理，增加产科并发症危险性，恶化产后自我服药和物质滥用，损害母亲-婴儿的心理联结[3]。损害孩子的认知和语言发育[9]。

妊娠抑郁可先用人际心理治疗或认知行为治疗，无效则改用抗抑郁药治疗，常选SSRIs和SNRIs，其中舍曲林在妊娠和哺乳期有相当好的安全记录，可优先选用；TCAs虽很有效，但不良反应多，应限用；动物研究发现，妊娠期服单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）限制胎儿生长[3]，故只能临近分娩时使用。

⒋产前停药？有人支持，产前几天或几周停用抗抑郁药，使新生儿中毒危险性降至最低。也有人反对，说产前停药导致75%的反复发作性抑郁症复燃，而产前不停药的新生儿中毒率很低。喻东山认为，产前2周可适当减药，以衰减新生儿的撤药或中毒综合征，一旦有复燃迹象，就恢复原量。

五．哺乳

⒈重要性：美国儿科学会、美国妇产科学会和美国营养协会指出，婴儿第一年的唯一营养形式是乳汁[10]。哺乳还能增加婴儿抵抗力，强化母-婴心理联系。Kramer等（2008）登记了17046例健康哺乳婴儿，其中13899（81.5%）随访了6.5年，用韦氏智测缩略量表评定智商，请教师评定其学习能力，结果发现，延长和专用哺乳改善了6.5岁时的智商和学习能力[11]。故只要可能，应鼓励妇女哺乳。

⒉暴露药量：哺乳期服药经母体肠道到母体血液，再经母体乳汁到婴儿肠道，终至婴儿血液；而妊娠期服药经母体肠道到母体血液，遂至胎儿血液，故哺乳期婴儿比妊娠期胎儿吸收的药量低得多，一些病例的血药浓度低的简直测不出[3]。美国儿科药物协会宣称，服SRIs的母亲可以哺乳。

⒊比其他精神药物：人类乳汁的抗抑郁药和抗精神病药浓度以每毫升毫微克（10-9克）计，抗抽搐药浓度以每毫升微克（10-6克）计，故经乳汁传递时，婴儿摄入的抗抑郁药量与抗精神病药量为同一数量级，但比抗抽搐药量低得多。

⒋SSRIs:⑴氟西汀：服氟西汀的母亲哺乳，婴儿的氟西汀血药浓度是常用抗抑郁药中最高的，但190例被哺乳的婴儿仅10例有不良反应，且不严重。另一研究发现，经乳汁吸收氟西汀的婴儿可有腹痛和多动。多数研究根本未发现不良反应[3]。⑵帕罗西汀和舍曲林：Weissman对57项研究荟萃分析推断，哺乳妇女宁可选择帕罗西汀和舍曲林，因为它们在婴儿血液中几乎检不出[3]。⑶西酞普兰和艾司西酞普兰：服西酞普兰的母亲哺乳，婴儿可检出血药浓度。服西酞普兰的母亲哺乳，1例报告婴儿有睡眠障碍。艾司西酞普兰尚无资料可用，该药是西酞普兰的S-对映体，可参照西酞普兰的安全性资料使用[3]。

⒌非SSRIs：⑴文拉法辛：母亲服文拉法辛哺乳，婴儿的文拉法辛及其代谢物血药浓度很低，未见不良反应[3]。⑵安非他酮：迄今尚无报告哺乳期服安非他酮的问题，如果服安非他酮已有效，哺乳期不推荐换药[3]。⑶圣约翰草：5例母亲服圣约翰草300mg一日三次，其主要活性代谢物贯叶金丝桃素（hyperforin）的乳汁浓度很低，2例婴儿的贯叶金丝桃素血浓度为检测极限（0.1μg/L），乳汁/血浆比率0.04～0.13，母婴均无不良反应[12]。常用精神药物的哺乳安全性见表1。

表1常用精神药物的哺乳安全性[3]

药物暴露的婴儿数达峰时间（h）Hale的评定美国儿科协会的评定

氟西汀2026～8中度安全/较安全不知道，但有顾虑

帕罗西汀1052～8较安全不知道，但有顾虑

舍曲林1806～8较安全不知道，但有顾虑

西酞普兰692～4中度安全未评定

安非他酮172中度安全不知道，但有顾虑

锂321～2可能有危险可有显著不良反应，应当小心使用

丙戊酸钠381～4较安全通常适合哺乳

卡马西平514较安全通常适合哺乳