肿瘤化疗常见不良反应与处理 - 副本

肿瘤化疗常见

不良反应与处理北京南郊肿瘤医院

付金华常见不良反应即刻反应：如过敏反应、心律失常、注射部位渗出、疼痛。早期反应：如恶心、呕吐、发热、食欲减退、腹痛、膀胱炎。中期反应：骨髓抑制、在1-3周内出现、表现为贫血、出血、感染、免疫功能抑制、皮肤黏膜反应、口腔溃疡、腹泻皮疹、脱发、以及肾毒性延迟反应：长于数日内出现，如皮肤色素沉着，损伤人体重要器官或系统。主要内容化疗前的注意事项化疗的机理化疗引起不良反应的原因化疗常见不良反应的类型及处理化疗反应的停药指标常见化疗药物的不良反应特点一.化疗前的注意事项治疗前所有的患者必须有明确的诊断，应当有细胞学或病理学诊断。不能做诊断性治疗。患者一般状况较好，（Karnofsky计分在50-60分以上），血象肝肾功能正常，心电图检查。特殊情况酌情处理二.化疗的机理肿瘤细胞在不断地分裂增殖；化疗药物通常是作用于细胞分裂增殖过程中的某个环节，从而杀死肿瘤细胞；药物三.化疗引起不良反应的原因人体有许多正常组织细胞也在不断地分裂增殖：骨髓造血细胞；消化道粘膜细胞；毛囊细胞；肝、肾等器官内的腺体细胞等；化疗药物在杀死肿瘤细胞的同时，对正常的细胞也会产生杀伤作用。因此，化疗药物引起不良反应是由于化疗药物自身的特点决定的。四.化疗常见不良反应的类型近期毒性：药物外渗骨髓抑制消化道反应肝脏毒性肾脏毒性肺脏毒性神经毒性过敏反应心脏毒性……远期毒性性腺机能障碍、致畸胎作用、第二恶性肿瘤，等(一)药物外渗药物漏、渗到血管外可表现局部皮下或深部组织红肿、疼痛，甚至坏死、溃疡，可经久不愈。常见药物：氮芥、MMC、蒽环类、长春碱等。预防选择前臂近心端静脉穿刺，输液流畅无外渗后，方可使用化疗药物。深静脉插管化疗。用药前仔细阅读药品说明书。药物外渗的处理立即皮下注射生理盐水使药物稀释，并冷敷。解毒剂的应用：氮芥可应用10％硫代硫酸钠4ml加注射用水6ml浸润注射于外渗部位。丝裂霉素、蒽环类药物可用50％～100％的二甲亚砜1～2ml涂敷外渗部位。亦有报告VitB6局部注射可用于丝裂霉素外渗。长春碱类药物及VP-16、VM-26可用透明质酸酶300U加生理盐水1～2ml局部注射并热敷。个别局部严重坏死、溃疡病变，经久不愈需考虑外科治疗。药物外渗的处理1﹪普鲁卡因10毫升加入20毫升盐水、地塞米松5-10毫克静注。或0.25-0.5﹪普鲁卡因20毫升，地塞米松5毫克局部封闭。25﹪硫酸镁10毫升加入50﹪葡萄糖20毫升、维生素B12一支，外敷。(二)骨髓抑制白细胞降低：血小板降低：红细胞减少：

分别会引起什么后果？骨髓抑制的临床表现由于各种血细胞成分半衰期不同（白细胞4-6小时、血小板5-7天、红细胞120天）。粒细胞减少多于10-14天达最低点，在低水平维持2-3天后缓慢回升，至第21-28天恢复正常，呈U型。血小板比粒细胞降低稍晚，也在2周左右下降到最低值，其下降迅速，在谷底停留时间较短，即迅速回升，呈V型。红细胞下降出现的时间则更晚。根据血细胞变化的不同监测血象。骨髓抑制的临床表现氮芥类、烷化剂、鬼臼毒类药、蒽环类抗癌抗生素、MTX、Ara–C、亚硝脲类、卡铂、塞替派等药物骨髓抑制程度较重。长春新碱、平阳霉素及顺铂骨髓抑制较轻。CTX、蒽环类、MTX、Ara–c、鬼臼毒类、长春碱类及顺铂等骨髓抑制出现快，恢复快，白细胞减少最低值出现在用药后1～2周左右，约2～3周恢复。而亚硝脲类、MMC、丙卡巴肼等白细胞减少最低值出现晚，约3～8周不等，恢复也较慢约1～2月。骨髓抑制的处理白细胞减少的处理：白细胞<3.5×109/L，血小板<80.0×109/L不宜应用骨髓抑制的化疗药物，或调整化疗药物计量，以免发生严重骨髓功能障碍。白细胞<1.0×109/L，可考虑应用抗菌药物预防感染；一旦出现发热应立即做血培养及药敏，并给予广谱高效抗生素治疗。应酌情给予G-CSF（粒细胞集落刺激因子）或GM-CSF（粒细胞巨噬细胞集落刺激因子）或输注粒细胞。骨髓抑制的处理血小板<50.0×109/L可酌情应用泼尼松或止血敏等止血药预防出血。血小板≦20.0×109/L属血小板减少征出血危象，应予输注血小板及较大剂量止血敏，及泼尼松等治疗。重组人血小板生成素（TPO），合并出血：输注血小板。骨髓抑制的处理贫血治疗增加营养：饮食补充、进食不好可静脉营养。琥泊酸亚铁100毫克一日三次口服、右旋糖酐铁100毫克肌注、叶酸10毫克一日三次口服、促红细胞生成素100-150IU（kg.次）ih输血指征：Hgb低于85-70g/L时，可考虑输注浓缩红细胞，只有在病人出现活动性出血时，需要补充血容量和红细胞时才考虑输全血。(三)消化道反应胃肠反应是化疗最常见的早期毒副反应主要表现为：恶心、呕吐腹泻、便秘粘膜炎常见化疗药物致吐等级高度致吐药：顺铂、环磷酰胺、卡莫斯丁、放线菌素D.等中度致吐药：奥沙利铂、环磷腺胺、阿糖胞苷、卡泊、异环磷酰胺、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊立替康低度致吐药：紫杉醇、多西他赛、米托蒽醌、拓扑替康、依托泊苷、培美曲塞、甲氨蝶呤、丝裂霉素、吉西他滨、氟尿嘧啶、西妥昔单抗、曲妥珠单抗等极低度致吐药：贝伐单抗、博来霉素、利妥昔单抗、长春碱、长春瑞宾恶心呕吐恶心呕吐可发生于化疗后数小时或数天，可导致患者水电解质紊乱，脱水、衰弱，造成拒绝或恐惧化疗。。处理：5-HT3受体拮抗剂：恩丹司琼、托烷司琼、格拉司琼类药物疗效最好，呕吐控制率40％～80％。帕洛诺司琼为长效，对抗延迟性呕吐更具优势阿瑞吡坦：神经激肽-1(NK-1)受体拮抗药(P物质拮抗剂。甲氧氯普胺（胃复安，灭吐灵）与地塞米松联用：呕吐控制率22％～39％。糖皮质激素、镇静剂腹泻与便秘腹泻：抗代谢药5-FU、阿糖胞苷、甲氨蝶呤、伊立替康等、常引起腹泻，严重可出现血性腹泻、引起脱水、水电解质紊乱等。便秘、腹胀：常见于长春碱等，老年人尤易发生，严重可表现麻痹性肠梗阻。。腹泻与便秘腹泻处理：停止所有含乳糖、乙醇及高渗性食物、少食多餐易消化食物必要时禁食。可服用止泻药及中药健脾利湿等对症治疗。并给予少渣易消化食物。补充水电解质，维持水电平衡。腹泻每日5次以上和出现血性腹泻时应停止化疗。腹泻与便秘抗胆碱能药(伊立替康）导致的早发性腹泻;有急性严重乙酰胆碱综合征既往史的患者，下次用药时应积极预防性使用阿托品。易蒙停应用于伊立替康导致的迟发性腹泻，一旦出现，第一次腹泻的治疗须持续到最后一次腹泻的治疗。生长激素抑制激素类似物：可酌情应用腹泻与便秘便秘：可采取对症治疗，酌情使用缓泻剂。麻痹性肠梗阻经保守治疗常于数日内缓解粘膜炎口腔炎、舌炎、食管炎、粘膜及胃肠道溃疡，引起进食疼痛，严重可出现血性腹泻，粘膜屏障的损伤也可导致细菌的侵入和感染的发生。粘膜炎的严重程度与药物的剂量及连续用药时间成正相关。应注意适当掌握用药的剂量。黏膜炎粘膜炎的治疗主要是对症治疗。可用20％利多卡因液15ml进食前含漱止痛。可服用VitB2等多种维生素。病情重时应予静脉营养支持治疗。继发感染：应用涵盖革兰阴性菌和革兰阳性球菌的抗生素。(四)肝脏毒性通常表现急性过程，多为一过性血清谷丙转氨酶升高、谷草转氨酶升高，或血清胆红素升高（黄疸）。容易引起肝损害的药物：为大剂量甲氨蝶呤、阿糖胞苷、环磷酰胺、BCNU、阿霉素、依托泊甙、紫三醇、替吉奥、奥沙利铂、长春碱类、曲妥珠单抗、索拉菲尼、舒尼替尼等。长期使用甲氨蝶呤可引起肝纤维化、肝硬化。肝脏毒性药物性肝损害的诊断标准（巴黎共识）血清谷丙转氨酶（ALT)或结合胆红素水平升高至正常值的上限2倍以上，或谷丙转移酶、和总胆红素水平同时升高，其中一项指标高于正常值上限的2倍以上，而上述指标增高在正常值上限2倍以内时称为“肝功能检查异常”而不宜称为“肝损害”。肝损害的处理仅有轻度ALT、AST升高：使用1-2种降酶保肝药，例如联苯双酯、甘草酸制剂中重度ALT、AST升高：伴有胆红素升高，建议静脉给药，联合使用2-3种降酶、退黄、促进肝脏解毒、改善肝脏微循环药物，如甘草类+还原型谷胱甘肽+硫普罗宁（凯西莱），黄疸者可加用腺苷蛋氨酸。肝衰竭应按肝衰竭综合治疗，并应用特殊解毒剂。(五)肾脏毒性轻度损害临床上可无明显症状而表现血清肌酐升高、轻度蛋白尿、镜下血尿。严重则可出现尿少、无尿、急性肾功能衰竭、尿毒症，甚至致命。常见可引起肾及膀胱毒性的药物有顺铂、甲氨蝶呤、环磷酰胺、异环磷酰胺、丝裂霉素等。个别报道有贝伐单抗。肾脏毒性的处理治疗前全面评估患者的肾功能状况，对肾功能不全者禁用有肾毒性的药物，老年患者及有肾病史者慎用。顺铂单次剂量超过40mg/m2以上，及大剂量MTX均应给予充分水化、尿液碱化（PH≥7），保持尿量100ml/h以上。应用顺铂时还需给予甘露醇及速尿利尿。应用异环磷酰胺及大剂量环磷酰胺除应注意水化、碱化尿液外还需给予泌尿道保护剂硫乙磺酸（美司钠）。(六)肺脏毒性肺毒性临床表现常呈隐匿、缓慢发展。症状为咳嗽、呼吸浅促。晚期可呈不可逆肺纤维化改变，间质性肺炎，严重（ARDS）常见引起肺毒性的抗癌药为博莱霉素、甲氨蝶呤、BCNU、环磷酰胺、丝裂霉素等。博莱霉素肺毒与剂量有关，总量超450mg肺毒性发生率10％～20％以上且病情严重可以致命。肺脏毒性的处理注意控制药物的总剂量，博莱霉素应300mg以下，目前有报道使用TKI（吉非替尼、厄洛替尼、索拉菲尼等）可并发间质肺炎，老年患者、胸部照射史、慢性肺疾患者慎用或少量用药。抗癌药用药期间应定期进行胸部X线检查及肺功能检查，发现异常应及时停药。出现肺毒性反应可试用泼尼松等皮质激素治疗，早期MTX或博莱霉素肺毒性反应泼尼松治疗可能有效。发热宜加用抗感染治疗，并给予其他对症处理。(七)神经毒性常见引起神经毒性反应的抗癌药为：长春碱类、顺铂、奥沙利泊、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤等。长春花植物碱类尤其是长春新碱、长春瑞滨，常引起末梢神经病变，临床表现早期踺反射减低、消失、肢端麻木、疼痛、肌无力、肌萎缩、自主神经病变可产生便秘，甚至麻痹性肠梗阻、尿潴留、体位性低血压。颅神经损害可致复视，偶有面瘫。顺铂还易发生听神经毒性，耳鸣、听力下降或丧失。长春花植物碱类与用药剂量有关。神经毒性的处理患者对抗癌药物神经毒性反应，有较大个体差异，用药时应密切观察毒性反应，及时调整用药剂量。抗癌药物神经毒性缺乏有效治疗方法，一旦出现毒性反应及时停药防止严重毒性反应发生。及时停药后神经毒性常常是可逆的，经数天至数月可能恢复应用B族维生素，辅酶Q、疼痛使用止痛药。。(八)心脏毒性（心力衰竭）引起心脏毒性的药物为蒽环类，如多柔比星、表柔比星、柔红霉素等，另外大剂量环磷酰胺，氟尿嘧啶、紫三醇、三尖杉脂碱。靶向药物：如曲妥珠单抗、利妥昔单抗也有心脏毒性。一般有三种类型：急性心脏毒性反应亚急性心脏毒性反应慢性迟发型心脏毒性反应心脏毒性的机制蒽环类药物引起心脏毒性的机制:1在心肌细胞内产生氧自由基对心肌细胞有毒害作用，2可选择性的抑制与心肌纤维生长有关的基因表达，使心肌细胞受损。3、在用药中肿瘤细胞释放某些细胞因子使心肌受损。蒽环类药物引起心脏毒性是计量累积性的原有心脏病、高龄、有纵膈放疗史、高血压病都是危险因素。心脏毒性的防治预防措施：避免高龄使用药物避免联合蒽环类药物如使用蒽环类，则先用含蒽环类的方案，后用曲妥珠单抗，并严密监测。停用曲妥珠单抗后22周内避免使用蒽环类药物治疗LVEF正常时才用曲妥珠单抗(九)过敏反应许多抗癌药物和其他药物一样可因药物过敏引起多种皮疹，停药后可消失。少数抗癌药物如多西紫杉醇、紫杉醇、博莱霉素（包括平阳霉素）等可发生严重速发性过敏反应。另外利妥昔单抗、曲妥珠单抗、贝伐单抗等易发生速发过敏反应临床表现：胸闷、呼吸困难、喘鸣、皮疹、血管水肿、青紫、低血压、休克，抢救不及时，可致死。过敏反应的处理应用上述可能发生严重速发过敏反应的抗癌药时应密切观察，特别在注药2小时内密切观察患者反应、脉搏、呼吸及血压，一旦发生立即停药。紫杉醇用药前常规应用地塞米松及抗组织胺类药物。一旦发生过敏性休克应立即给予肾上腺素、地塞米松