卒中后癫痫的诊断和治疗

卒中后癫痫的诊断和治疗复旦大学附属华山医院朱国行卒中和癫痫是神经科的最常见疾病卒中是老年人癫痫发作最常见的原因卒中后癫痫的诊断、治疗存在分歧定义卒中癫痫发作癫痫早期癫痫发作〔≤2周〕迟发性癫痫发作〔>2周〕卒中后癫痫卒中是成人病症性癫痫的首要病因，占所有病因的11%有1/3的新诊断老年人群癫痫发作或癫痫与卒中相关卒中可使癫痫发作的发生率增加23-35倍，而进展为卒中后癫痫的风险比同年龄普通人群要高17倍流行病学作者来源卒中后癫痫发生率LossiusMI,RonningOM,SlapoGD,等。Epilepsia2005;46:1246–12512.5%—3.1%BenbirG,InceB,BozluolcayM.ActaNeurolScand2006;114:8–12.3.6%CamilloC,GoldsteinLB.Stroke2004;35:1769–1775.3%to67%李婷，朱国行，洪震华山医院卒中后癫痫研究（2009；中国神经精神病杂志）2.7%（9%）华山医院卒中后癫痫研究华山医院神经内科2005年1月1日至2006年12月30日期间的卒中住院患者随访2~3年所有卒中住院患者共445人437人纳入研究失访8人有癫痫发作40人无癫痫发作397人病例中记录有癫痫发作28人随访中发现癫痫发作12人死亡4人死亡2人死亡26人脑梗塞3人SAH2人脑出血3人华山医院卒中后癫痫研究卒中后癫痫发作华山医院卒中后癫痫研究起病时间首次癫痫发作距卒中起病时间脑梗塞后癫痫发作脑出血后癫痫发作蛛网膜下腔出血后癫痫发作总数<24h4（33％）8（40％）2（25％）14（35%）24h－2week5（42％）7（35％）3（38％）15（38%）>2week-6mo1（8％）2（10％）03（7.5%）>6-12mo1（8％）2（10％）3（38％）6（15%）>12-18mo1（8％）1（5％）02（5%）华山医院卒中后癫痫研究卒中后继发性癫痫华山医院卒中后癫痫研究危险因素卒中类型出血性卒中、大脑静脉血栓形成和蛛网膜下腔出血导致的ES的发生率明显偏高心源性脑梗死后出现癫痫发作的风险要高于其他类型的缺血性卒中卒中部位皮质卒中腔隙性脑梗死脑叶危险因素卒中严重程度与病情有关，特别是意识早发性和迟发性癫痫发作早发性卒中前病史高胆固醇血症能够减少卒中后ES，而卒中前痴呆患者脑梗死后发生迟发性癫痫发作的风险显著增高卒中类型

有癫痫发作无癫痫发作

n＝40n＝397脑梗塞12（30%）203（54.3％）TACI15PACI9152POCI038LACI28脑出血20(50%)140(35.5%)蛛网膜下腔出血8(20%)54(13.6%)华山医院卒中后癫痫研究不同卒中类型癫痫发作情况华山医院卒中后癫痫研究脑堵塞患者癫痫发作危险因素脑梗塞有卒中后癫痫发作无卒中后癫痫发作Pn＝12n＝203一般情况年龄57.1±16.556.2±14.30.2性别(男性)8（66.7％）98（48.2％）0.17高血压史5（41.7％）131（64.5％）0.1糖尿病史2（16.7％）25（12.3％）0.46吸烟史3（25％）30（14.8％）0.27脑梗塞病灶情况皮层下梗塞2（16.7％）156（71.8％）<0.01*皮层梗塞10（83.3％）47（23.2％）出血性梗塞1（8.3％）5（2.5％）0.3心源性梗塞2（16.7％）10（4.9％）0.12病灶大于一个脑叶7（58.3％）37（18.2％）0.01*华山医院卒中后癫痫研究脑出血患者癫痫发作危险因素脑出血有卒中后癫痫发作无卒中后癫痫发作Pn＝20n＝140一般情况年龄56.1±16.357.3±15.20.3性别(男性)16（80％）92（57.5％）0.04*高血压史7（35％）52（32.5％）0.5糖尿病史1（5％）12（7.5％）0.56吸烟史4（20％）48（30％）0.25病灶情况皮层下出血1（5％）107（76.4％）<0.01**皮层出血19（85％）33（23.5％）病灶大于一个脑叶11（55％）9（6.4％）<0.01**华山医院卒中后癫痫研究蛛网膜下腔出血患者癫痫发作危险因素蛛网膜下腔出血有卒中后癫痫发作无卒中后癫痫发作Pn＝8n＝54年龄55.1±15.356.2±16.70.27性别(男性)5（62.5％）37（68.5％）0.5高血压史3（37.5％）25（46.3％）0.47糖尿病史1（12.5％）3（5.5％）0.43吸烟史1（12.5％）13（24.7％）0.41华山医院卒中后癫痫研究卒中后癫痫发作危险因素

卒中后有癫痫发作卒中后无癫痫发作单变量分析多变量分析n＝40n＝397ORPORP性别（男性）29（72.5％）227（57.2％）2.10.061.790.181.00－4.430.76－4.18脑出血20（50％）140（35.3％）2.040.02*3.860.004**1.04－3.981.54－9.68蛛网膜下腔出血8（21.1％）54（13.6％）1.70.1524.4<0.01**0.73－3.896.06-98.19皮层病灶25（65.8％）80（20.2％）7.62<0.01**10.38<0.01**3.73-15.563.58－30.06病灶范围15(50%)47(13.7%)6.3<0.01**4.540.002**>1个脑叶2.89-13.721.76-11.70华山医院卒中后癫痫研究卒中后继发性癫痫危险因素

卒中后仅一次癫痫发作卒中后反复癫痫发作单变量分析多变量分析n＝28n＝12PP年龄（岁）58.3±18.152.5±17.80.350.54性别男19（67.8％）10（83.3％）0.270.21女9（32.2％）2（16.6％）高血压史11（39.3％）4（33.3％）0.50.32糖尿病史3（10.7％）1（8.3％）0.650.51吸烟4（14.3％）4（33.3％）0.170.26卒中类型脑梗塞8（28.6％）4（33.3％）0.920.32脑出血14（50.0％）6（50.0％）蛛网膜下腔出血6（21.4％）2（16.7％）病灶位于皮层18（64.3％）8（66.7％）0.620.21病灶大于一个脑叶12（42.8％）6（50.0％）0.540.66迟发性癫痫发作1（3.6％）10（83.3％）<0.01*<0.01*华山医院卒中后癫痫研究治疗治疗时机：预防？何时开始治疗？如何治疗〔疗效、平安性、药物相互作用、老年人的生理特点〕？治疗持续时间？卒中患者不应给予预防性AED治疗1999BroderickJPetal.Guidelinesforthemanagementofspontaneousintracerebralhemorrhage:astatementforhealthcareprofessionalsfromaspecialwritinggroupoftheStrokeCouncil,AmericanHeartAssociation.Stroke2003AdamsJrHPetal.StrokeCounciloftheAmericanStrokeAsoociation.Guidelinesfortheearlymanagementofpatientswithischemicstroke:ascientificstatementfromtheStrokeCounciloftheAmericanStrokeAssociation.Stroke2003HackW,etal.EuropeanStrokeInitiativerecommendationsforstrokemanagement:update2003.CerebrovascDis2006.KwanJ,GuentherA.Antiepilepticdrugsfortheprimaryandsecondarypreventionofseizuresafterintracranialvenousthrombosis.CochraneDatabaseSystRev2005NaidechAMetal.Phenytoinexposureisassociatedwithfunctionalandcognitivedisabilityaftersubarachnoidhemorrhage.Stroke何时开始治疗卒中后第一次癫痫发作后未接受治疗的患者如果发生第二次癫痫发作可能会使其功能恶化ES可能导致死亡率增加或癫痫持续状态的发生第一次迟发性癫痫发作后发生第二次癫痫发作的风险为54-66%第一次早发性癫痫发作后发生第二次癫痫发作的风险为43%卒中后第一次癫痫发作后开始治疗2005MarsonAetal.MedicalResearchCouncilMESSStudyGroup.Immediateversusdeferredantiepilepticdrugtreatmentforearlyepilepsyandsingleseizures:arandomisedcontrolledtrial.Lancet.1992ChandraB.Firstseizureinadults:totreatornottotreat.ClinNeurolNeurosurg1993Randomizedclinicaltrialontheefficacyofantiepilepticdrugsinreducingtheriskofrelapseafterafirstunprovokedtonic-clonicseizure.FirstSeizureTrialGroup(FIR.S.T.Group).Neurology1996.GiladRetal.Earlytreatmentofasinglegeneralizedtonic-clonicseizuretopreventrecurrence.ArchNeurol2000.DasCP.Riskofrecurrenceofseizuresfollowingsingleunprovokedidiopathicseizure.NeurolIndia.2006RyvlinP.Whentostartantiepilepticdrugtreatment:seizetwicemightnotharm.CurrOpinNeurol选何药：疗效与年轻人群相比，老年患者经低剂量AEDs治疗后更容易实现癫痫无发作传统AEDs和新AEDs疗效相当选何药：老年人的生理特点肝脏去除和肾排泄率去除率降低血白蛋白水平降低，蛋白结合率受到影响，从而导致游离AEDs的血浆浓度增加骨质减少或骨质疏松认知损害选何药：平安性与年轻人群相比，老年患者经低剂量AEDs治疗后更容易发生不良事件与蛋白质高度结合的AEDs〔例如丙戊酸和苯妥英〕呈现非线性药代动力学特点的AEDs〔例如苯妥英〕传统AEDs〔包括苯妥英、苯巴比妥、丙戊酸盐和卡马西平〕还会导致骨质减少或骨质疏松选何药：合并用药、药物相互作用苯巴比妥、苯妥英和卡马西平均是肝酶诱导剂苯妥英、苯二氮卓类药物和丙戊酸会与血浆蛋白高度结合苯妥英和华法林的血浆浓度相互影响，从而使两种药物均很难维持在稳定的治疗范围双香豆素和苯丙香豆素也会导致苯妥英血浆浓度的升高，只是后者的程度较低肝素不影响AEDs,但AEDs会影响肝素的作用小剂量的阿司匹林会降低苯妥英的稳态血浆浓度苯巴比妥和卡马西平可使华法林的血浆浓度最多分别降低65%和50%,可以降低双香豆素和苯丙香豆素的抗凝效果阿司匹林可以将苯二氮卓类和丙戊酸盐从它们的血浆蛋白结合位点处替换出来，从而对这些药物的血浆浓度造成了一定程度的影响新型AEDs〔包括拉莫三嗪、加巴贲丁、奥卡西平、托吡酯和左乙拉西坦〕与抗凝药或抗血小板药物之间无显著的相互作用选何药：新型AEDs〔包括拉莫三嗪、加巴贲丁、奥卡西平、托吡酯和左乙拉西坦〕是合理的选择2003FerrendelliJA,etal.Useoflevetiracetaminapopulationofpatientsaged65yearsandolder:asubsetanalysisoftheKEEPERtrial.EpilepsyBehav2005.GroseljJ，etal.TOP-INT-51Investigators’Group.Experiencewithtopiramatemonotherapyinelderlypatientswithrecent-onsetepilepsy.ActaNeurolScand.2003.KutluayE,etal.Safetyandtolerabilityofoxcarbazepineinelderlypatientswithepilepsy.EpilepsyBehav1999.BrodieMJ,MumfordJP.Double-blindsubstitutionofvigabatrinandvalproateincarbamazepine-resistantpartialepilepsy.012Studygroup.EpilepsyRes2005RowanAJ,etal.,andtheVACooperativeStudy428Group.Newonsetgeriatricepilepsy:arandomizedstudyofgabapentin,lamotrigine,andcarbamazepine.Neurology.2006.SaetreE,etal.Aninternationalmulticenterdouble-blinddouble-dummyrandomisedtrialcomparinglamotrigineandslow-releasecarbamazepinefortreatingnewlydiagnosedepilepsyintheelderly.Proceedingsofthe7thEuropeanCongressofEpileptology药物剂量：中小剂量卡马西平400－600mg丙戊酸500-1000mg拉莫三嗪100–150mg加巴贲丁900–1200mg奥卡西平600—1200mg托吡酯100-150mg左乙拉西坦500-1000mg单药与联合治疗停药：治疗持续时间治疗抗癫痫治疗人数（n＝40）百分比（％）未用药治疗1640只在首次发作时用药1230单药治疗卡马西平11327.57.5苯妥因钠37.5丙戊酸纳25拉莫三嗪12.5托吡脂12.5奥卡西平12.5联合用药丙戊酸纳和卡马西平12.5华山医院卒中后癫痫研究疗效12例卒中后继发性癫痫的患者中有7例无发作，其它发作频率都减少50％以上〔每3~6月发作1次〕华山医院卒中后癫痫研究托吡酯在卒中的应用托吡酯的临床药代动力学特性吸收迅速(Tmax~2小时)生物利用度高(80%)，服用不受食物影响血浆蛋白结合少(13-17%)线性药代动力学，无需血药浓度监测不被广泛代谢主要经肾脏排泄药，物间相互作用少半衰期长〔21小时〕,适宜.给药托吡酯的多重作用机制ShankRPetal.Epilepsia.2000;41(suppl1):S3.托吡酯说明书选择性阻断钠离子通道限制癫痫持续重复发作作用于GABAA受体增强γ-氨基丁酸介导的神经抑制作用作用于谷氨酸受体阻断谷氨酸介导的神经兴奋作用