儿童慢性、难治性ITP

儿童慢性/难治性ITP

ITP缩写不变强调本病为自身免疫性疾病许多患者仅存在血小板减少而临床上并无真正的出血表现。

免疫性血小板减少症（immunethrombocytopenia）ITP的定义修订特发性血小板减少性紫癜（idiopathicthrombocytopenicpurpura）

ITP的发病机制Harringtonetal.JLabClinMed38:1,1951In1951DrWilliamHarringtoninfusedhimselfwithplasmafromanITPpatientanddevelopedseverebuttransientthrombocytopeniaSincethenplateletdestructioninITPisbelievedtobemediatedbyplateletautoantibodiesITP的发病机制对自身血小板抗原的免疫失耐受血小板破坏增多自身反应性抗体介导的血小板清除细胞毒性T细胞（CTL）介导的血小板破坏血小板生成减少：巨核细胞成熟障碍

对自身血小板抗原的免疫失耐受血小板糖蛋白特异性T细胞寡克隆增生

(ZhuP2005,FogartyPF2003)血小板糖蛋白特异性T细胞凋亡异常

(OlssonB2005)无能T细胞

（AnergizedTcells）对血小板糖蛋白特异性T细胞的增殖与抗体生成有抑制作用(PengJ2003;ZhangXL2007)辅助性T细胞和B细胞比例增高，NK细胞比例减低，调节性T细胞功能紊乱，细胞因子分泌水平改变(TalaatRM2014;BoRaSon2015)血小板破坏增多

—自身反应性抗体介导的血小板清除活动期ITP呈现T细胞介导的血小板破坏 (OlssonB2003)ITP患者CD8+T细胞可介导CTL异常激活/血小板破坏(HouM2006)血小板破坏增多

—细胞毒T细胞（CTL）介导的血小板破坏血小板生成减少：巨核细胞成熟障碍ITP患者抗血小板抗体介导的巨核细胞生成及成熟障碍

(ChangM2003,McMillanR2004)ITP患者Trail介导的巨核细胞凋亡异常导致巨核细胞成熟障碍

(WangL&YangL2010)ITP的分期（分型）新诊断的ITP：指诊断后3个月以内的血小板减少的所有患者。持续性ITP：指诊断后3-12个月血小板持续减少的所有患者，包括没有自发缓解或停止治疗后不能维持完全缓解的患者。慢性ITP：指血小板减少持续超过12个月的所有患者。ITP的分期（分型）重型ITP：指血小板＜10×109/L，且就诊时存在需要治疗的出血症状或常规治疗中发生了新的出血症状且需要用其他升高血小板药物治疗或增加现有治疗的药物剂量种类或剂量以提高血小板计数的患者。难治性ITP：指满足以下所有三个条件的患者：①除外其他引起血小板减少的原因，确诊为原发性ITP②需要干预以降低出血风险；③脾切除后无效或复发；儿童ITP的特点美国血液协会：

83%不予治疗的儿童病人自然恢复，其中76%病程<6个月，且大部分<4周。余下演变成慢性ITP（CITP）,其中5%成为难治性ITP(RITP).

儿童ITP与成人ITP的区别

男=女女>男

起病急

起病较慢

常有前驱

常无前驱

感染史

感染史

>80%急性

多为慢性

急性与慢性ITP的鉴别

急性型

慢性型发病年龄1~5岁多见学龄期多见起病较急较缓出血程度较重较轻病程短长血小板数大多<20x109/L一般(30~80)X109/L骨髓巨核细胞计数正常或增多，胞计数明显增多，核浆体大小不一，以小型发育不平衡，胞浆出为多，幼稚巨核细胞现空泡变性，产血小比例正常或稍多，产板巨核细胞明显减少血小板巨核细胞减少早期难以区分急、慢两型

▲

大部分病儿早期对激素和IVIg反应良好；

▲

早期治疗并不能改变CITP/RITP的病程；

▲目前还没有哪项指标作为区分两者的标

准；

▲

CITP/RITP是否与遗传基因有关？

易发展为慢性ITP的因素该荟萃分析综合了1399篇文献，发现存在以下情况的ITP患儿更可能发展为慢性：大龄女性；无前驱感染或疫苗接种史；起病隐袭；血小板数目相对较高；抗核抗体阳性；甲强龙与静脉注射免疫球蛋白联合治疗；而诊断时有粘膜出血或者单独静脉注射免疫球蛋白治疗的患儿较少发展为慢性。治疗的目的

▲

保证患儿的血小板在一个安全的水平限上，从而防止严重出血的发生。目前许多学者认为：血小板>30x

109/L是安全的。

▲没有威胁生命的出血，而不是强求血小板达到正常水平或轻度减少水平。哪一项更重要？

患儿的临床表现和体征（黏膜出血—提示比较严重的出血）比血小板更重要。建议，仅表现皮肤血，没有黏膜或其它部位的较严重的血，不考虑治疗。

美国血液学会(ASH)及英国血液学会(BSH)对儿童ITP的治疗指南认为：当血小板计数>20×109/L时,无需住院及药物治疗

治疗的整体思路

对CITP/RITP的治疗包括急症治疗和长期治疗两个方面：

▲急症治疗：指病人有严重的粘膜出血，或需要外科手术，须快速提高血小板数量时，其目的是尽快提高血小板到安全浓度。

▲长期治疗：如何保持血小板安全水平针对ITP发病机制的治疗措施糖皮质激素：CITP首选▲有效：缓慢减量，使血小板维持在安全水平；▲不能完全减停：强的松5~10mg(成人)可保持血小板在安全水平，此剂量可以长期口服；▲

大剂量地塞米松（HD-Dex）(亦称脉冲式)：20~40mg/m2，连用3~4天，据报道，成人效果较好，但儿童效果不理想。▲糖皮质激素副作用大，为保证一定量的血小板数而长期服用激素，孰是？孰非？静脉输注丙球（IVIg）

▲

常用于CITP/RITP病人急性出血期，可快速提升血小板，改善出血；▲反复使用IVIg，能使血小板稳定在安全水平的不到10%；

▲作用短暂；

抗Rh-D免疫球蛋白

▲

有高滴度的Rh-D抗体，作用同IVIg；

▲价格低廉，可肌注，比IVIg副作用少；

▲对大多数CITP有效；

▲

50-75ug/kg.d，1-3天，每月1次；

▲病人必须Rh-D(+)；

▲主要副作用：溶贫，急性肾衰

不作首选ITP的二线治疗对ITP一线用药无效患儿，必须对诊断重新评价，排除继发性ITP。值得注意的是一旦ITP的一线药物无效，多数二线药物的有效率也仅为20%~30%，供临床医生可酌情选择。ITP的二线治疗-药物治疗抗CD20单抗（Rituximab）作用机制：能特异性结合并溶解CD20+细胞，阻止自身抗血小板抗体的产生（CooperN,2010）；增加Treg细胞数量，改善其功能（StasiR,2012）美罗华：375mg/m2，静脉滴注，每周1次，×4次。或小剂量100mg/m2，一般在首次注射后4~8周内起效，多数儿童耐受良好，但可出现血清病。使用半年内应注意获得性体液免疫功能低下。ITP的二线治疗-利妥昔单抗Wiley,etal.Haematologica2008;93:930-33Taube,etal.Haematologica2005;90:281-3ITP的二线治疗-利妥昔单抗有效性目前尚无利妥昔单抗治疗儿童ITP的随机试验，但4组队列研究和10例病例报告显示，利妥昔单抗对儿童慢性ITP的总体有效率达到了61%（CooperN,2010）对糖皮质激素反应较好或继发性ITP对利妥昔单抗的反应相对好（GraceRF,2012）安全性发热、血清病和低血压均有报道ITP的二线治疗-药物治疗促血小板生成剂：对于严重出血，一线治疗无效可选用重组人血小板生成素（TPO）：剂量300U／kg*14天，皮下注射；血小板生成素受体激动剂romiplostim（AMG531）：剂量1μg／kg，皮下注射，每周一次，若血小板低于50×109/L

，则每周增加1μg／kg，最大剂量10μg／kg；若持续2周血小板＞200×109/L，每周减量1μg／kg，

至＞400×109/L，

停药，若最大剂量使用4周，血小板计

数不上升，应视为无效。Eltrombopag（SB-497115-CR）：是一种人工合成非肽链小分子，用法25~75mg/d，饭后口服，每天1次。ITP的二线治疗Kuter,D.J.Blood2007;109:4607-4606促血小板生成剂作用机制示意图rhTPO在儿童ITP中的应用郑杰等应用重组人血小板生成素治疗儿童重症免疫性血小板减少症25例临床观察入选标准：年龄大于２-14岁（n=25）；血小板计数＜10×109/Ｌ，且存在活动性出血；激素和丙种球蛋