7药品GMP偏差与调查培训讲义

偏差与调查

山德士〔中国〕制药邓艳

2021-07-29Part1–偏差Whyarewehere?目的理解什么是偏差？相关法规要求是什么？什么时候提出偏差？提出偏差后做什么？为什么提出偏差和解决偏差很重要？Agenda目录法规要求要求与流程偏差定义与偏差类型偏差案例如何提出偏差？提出后该做什么？偏差重要性中国GMP2021要求

第十章质量控制与质量保证第五节偏差处理第二百四十七条各部门负责人应当确保所有人员正确执行生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，防止偏差的产生。第二百四十八条企业应当建立偏差处理的操作规程，规定偏差的报告、记录、调查、处理以及所采取的纠正措施，并有相应的记录。第二百四十九条任何偏差都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类〔如重大、次要偏差〕，对重大偏差的评估还应当考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响，必要时，应当对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察。第二百五十条任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应当有记录，并立即报告主管人员及质量管理部门，应当有清楚的说明，重大偏差应当由质量管理部门会同其他部门进行彻底调查，并有调查报告。偏差调查报告应当由质量管理部门的指定人员审核并签字。

企业还应当采取预防措施有效防止类似偏差的再次发生。第二百五十一条质量管理部门应当负责偏差的分类，保存偏差调查、处理的文件和记录。BackNextSlide

Regulatoryrequirementoverview/国际通行法规要求任何未解释的偏离或是批失败或是其中某项不能符合质量标准需被彻底调查，不管此批是否被放行。调查需延伸到产品的其他批次或是其他可能有关的产品。任何显著的偏离都应完整记录及进行调查任何源于建立规程相关的偏差都必须进行解释，还应回忆包含所有关键偏差及相关的调查FDA:21CFRpart211section160&192EU:Volume4:GoodManufacturingPractice,chapter1.3vi;5.15,5.56ICH:Q7Achapter2.16and2.50处理流程Whatisadeviation

/何为偏差?偏差是指与批准规程或标准的非方案性的背离或是任何非期望的现象。批准的指导书是指现场的任何以下情况：生产指令/工艺范围/工艺参数空调系统与水系统环境控制设备保养与校验运输或储存条件投诉需上报的偏差是指可能对产品有潜在影响故应报告管理层进行调查且应实施提升行为的.产品质量、疗效或平安性验证/确认状态批件符合性有关不需上报的偏差可不经调查就进行关闭，但需监控未来的趋势Q:谁决定偏差是否上报?每个员工,每天QA确定偏差是否需进行全面调查.注意:任何与批准规程背离情况需报告注意:所有需上报的偏差〔潜在GMP影响〕需进行调查Furtherdeviationguidance/进一步的指南需上报的偏差可能影响产品质量，平安，纯度或活性〔GMP相关〕可能影响注册文件〔注册相关〕可能影响验证状态违反GMP，如：交叉污染，混批，违反SOP可能影响制剂产品放行销售可能有代表性的违反现行GMP可能影响已放行批次，如或者放行决定失效，或是引起法规问题〔如警告信或是产品召回〕可能对生产工艺持续性有影响可能由以下情况引起:不符合确定或批准工艺不符合确定质量标准不符合公司内部SOP或是现行GMP不希望或非预期的事件发生DoIraiseadeviationforeverything需提出偏差吗?提出偏差上报偏差批记录掉在地上

溶液溅洒在实验记录本上

误算了有效期且错误的有效期印在产品包装上

去工作时被淋湿

记录上出错了，但已改正

我使用了与批记录上不同的设备

工作室荧光灯突然熄灭

试验时用了错误的对照品

生产时我询问主管以澄清工艺步骤

开机时间比通常长因为物料与记录没准备好

必要时采用立即纠正行为如发现危险或危害存在，或进一步生产会导致风险应报告上司或现场QA填写偏差报告记录，记录偏差相关现象。影响的批次，发生地点，设备及编号，人员，时间日期，工艺步骤，相关指令，任何情况。注明与批准工艺的偏离注明偏差发生原因，如的话。Howtoraiseadeviation如何提出偏差？记录发生的事实及事件序列评估事件潜在的根本原因根据已收集的因素推断最可能的原因评估是否有其他地方存在类似的趋势或模式确定必要的改正预防措施以防止重复偏差的发生监控行动计划的实施一确保必要的提升Whathappensnext?下一步行动如果需进行调查：如果偏差在30天内不能关闭，应准备中期报告Whyisraisingeachdeviationsoimportant?提出偏差重要吗？确定问题评估与确定后续措施实施行动计划以达到提升评估与监控确保非例行的事件被正确评估是否有产品风险确保持续的产品质量提升每个偏差都是提升产品质量和降低风险的时机Part2–Conductinganinvestigation实施调查Conductinganinvestigation实施调查–目录开展调查步骤对调查的重要提示调查中有用的工具-确定根本原因调查有用的工具-如何分析数据以得到有用的信息Investigationsteps/调查步骤1确定问题，记录事实与事件序列2确定潜在的根本原因3评估潜在原因，得出结论4实施风险评估5趋势评估或进行更大范围影响评估6计划与实施改正行动7最终结论8有效性评估调查步骤其他跟进与改正行动1确定问题，记录事实与事件序列2确定潜在的根本原因3评估潜在原因与结论4实施风险评估5趋势评估或进行更大范围影响评估6计划与实施改正行动7最终结论8有效性评估Factsandsequenceofevents事实与事件序列一开始就仔细确定偏差如果连问题都不知道，如何能解决问题呢？偏差就是展开调查的原因确保所有数据被记录地点，影响批次，设备，日期时间，人员等确定相关附加信息，如有必要记录下事件发生的序列：从开始到结束，或是从结束至开始留意其中的某个事件可能导致偏差发生应描述为‘谁做了什么“或是’什么产生什么〞对每个事件，增加事实，数据，信息的描述事件1事件2事件3事件4事件5事故1确定问题，记录事实与事件序列2确定潜在的根本原因3评估潜在原因与结论4实施风险评估5趋势评估或进行更大范围影响评估6计划与实施改正行动7最终结论8评估有效性对每个事件，确定工艺中或设备导致失败的潜在的原因工艺物料/成分设备人员环境什么没按方案进行，谁没按期望的做什么，为什么结果没按预期的出现当确定原因时总是问为什么用以确定最根本的原因很多潜在的原因都是可能的-或是很多原因的综合不带偏见，防止主管认为问题出在员工员工认为问题出在主管Identifypotentialrootcauses确定潜在的根本原因1确定问题，记录事实与事件序列2确定潜在的根本原因3评估潜在原因与结论4实施风险评估5趋势评估或进行更大范围影响评估6计划与实施改正行动7最终结论8评估有效性使用所有可能的事实，信息，知识评估确定的每个原因，以得出结论可确定的根本原因最可能的原因根本原因是....Evaluatepotentialrootcauses评估潜在的根本原因“…….最根本的原因是可合理被确定，确认，并能抑制〔或明显降低〕同类偏差再发生的1确定问题，记录事实与事件序列2确定潜在的根本原因3评估潜在原因与结论4实施风险评估5趋势评估或进行更大范围影响评估6计划与实施改正行动7最终结论8评估有效性风险评估可能有必要用以确定改正与预防行为如果风险很明显，只需简单说明就可系列情况需失败模式的全面风险分析：更复杂的情形很多根本原因，需确定优先级别来消除最显著的风险Performriskassessment风险评估1确定问题，记录事实与事件序列2确定潜在的根本原因3评估潜在原因与结论4实施风险评估5趋势评估或进行更大范围影响评估6计划与实施改正行动7最终结论8评估有效性

Evaluatefortrendsorwiderimplications/趋势评估或进行更大范围影响评估现在的调查可能与以前的是一样的或是相似的重要的是把这些细心联系起来，尤其是改正行为已经因另一个同样调查，正好在实施过程中。事件模式可能能暴露需解决的更显著的问题，以这种方式拓宽了现在调查的范围解决孤立的偏差，而不考虑更宽范围仅仅消除了孤立区域的问题对同样或类似偏差的调查暴露出了调查体系的弱点，因为不能正确确定问题发生的根本原因1确定问题，记录事实与事件序列2确定潜在的根本原因3评估潜在原因与结论4实施风险评估5趋势评估或进行更大范围影响评估6计划与实施改正行动7最终结论8评估有效性Planandimplementcorrectiveandpreventiveactions方案与实施更正、预防行为更正行为预防行为使用SMART原那么明确的(必须做什么，什么时候，谁做〕Specific可衡量的Measureable(清楚定义什么时候完成〕可完成的Achievable(目标是可实现的〕相关的Relevant(指定的行动是与问题正确关联)具有时间性Timely(行动完成与里程碑是清晰)“是指消除存在的偏差/不符合行为/缺陷产生的根本原因的行为已抑制问题的再发生....〞是指消除潜在的偏差/不符合行为/缺陷产生的根本原因的行为已抑制问题的再发生.〞1确定问题，记录事实与事件序列2确定潜在的根本原因3评估潜在原因与结论4实施风险评估5趋势评估或进行更大范围影响评估6计划与实施改正行动7最终结论8评估有效性Documentthefinalconclusions/记录最终结论记录数据结论，信息和执行的评估包含对影响的产品或物料批次的处理决定总结必要行动确定任何特别情形，如在恢复正常生产前必须完成的行为.方案要求必须完成的行动在实施永久措施前采取的临时措施或本卷须知1确定问题，记录事实与事件序列2确定潜在的根本原因3评估潜在原因与结论4实施风险评估5趋势评估或进行更大范围影响评估6计划与实施改正行动7最终结论8评估有效性Evaluatewhetherinvestigationandcorrectivemeasureswereeffective/更正预防行为有效性评估实施行动方案后，确保实施的行为到达理想结果的的行动任何新出现的调查已经确认是否与已经进行或新开的调查相关联如果行动无效，应采取进一步或不同的行动以抑制问题再发生。Tipsforwritinginvestigations/summaries起草调查报告/总结的建议任何信息应是直接的基于事实的，不需过多的语言用最简单的方式，描述三件事事故是什么调查实施了什么，或是已确定的事实或与事故关联的事实结论是什么不要模糊不清不要重复描述-会导致难以理解或增加混淆不要增加不相关或不必要的事实当实施较长的调查时，应准备小结报告当实施较短的调查时，不必准备小结报告为长的调查准备小结时，不必重复背景介绍及相关信息小结可采用鱼骨图方式来显示事实Investigationsummary调查小结–thewrongway不好的方式经过不同类型的分析评估及测定后，得出的结论相对清楚这里提供了合理时机让我们能将工艺中的一些问题相关联，用以解释为什么OOS发生虽然同技术人员的讨论显示在那段时期未对人员重复培训，但我们提议对实验室人员再培训生产过程中使用的容器应提升以便片子不被损坏工厂应持续进行体系提升这将有助于对问题未下定义，应加入具体的信息OOS事件是什么？如何关联工艺中出现的问题是什么？对得出结论有帮助吗?为什么提及实验室问题？容易与前面提及工艺问题混淆容器与OOS关联？OOS是因为片子损坏引起？此处提及的问题与以前提及过中间过程是指同一个问题吗？我们知道未提及的问题吗？未指定预防性行动调查小结Investigationsummary–好的方式abetterway**产品120mg60分钟第一步溶出测试失败，单独片结果均低于70%通过复试确认了OOS,实验室错误被排除，开始生产调查调查物料，人员，环境影响后，确定是生产过程问题。生产的中间物料的粒径比正常值高是因为使用了不正确的筛网〔使用了500目代替原来的250目〕，在批生产记录中未指定筛网尺寸调查范围是预防行动为：描述了问题说明检验结果，但还需更清楚列明排除实验室问题，解释了进行扩大调查的必要性总结了调查工作判定工艺错误解释了工艺错误的根本原因，和现有体系的问题确定调查范围扩大到其他产品区域确定必要更正