矮小指南解读-301-课件

矮小指南解读---301-课件第一页，共56页。“矮小”门诊面临问题如何定义矮小？怎样解释病因（诊断）？如何选择治疗方案？怎样预测助长疗效？如何判断助长疗效？第一页第二页，共56页。矮小定义相似生活环境同种族、性别、年龄身高（Ht）<正常人群-2SD

or

<第3百分位数第二页第三页，共56页。矮小症病因分类非内分泌缺陷特发性矮小（FSS、nFSS）体质性青春发育延迟（CDGP）营养不良生长激素缺乏（GHD）垂体发育异常GHD、GHRH缺陷GH受体缺陷（Laron综合症）IGF-I缺陷颅脑损伤、脑浸润病变其他骨软骨发育不良染色体病（Turner综合征）宫内发育迟缓（IUGR)慢性疾病（慢性肾衰）内分泌系统疾病甲减、库兴综合征抗D佝偻病、假甲旁减中枢性性早熟（CPP）第三页第四页，共56页。矮小病因诊断？过去----GH缺乏GHD非GHD目前趋势----IGF1缺乏原发性IGF1D继发性IGF1D第四页第五页，共56页。60-80%矮小患儿病因不明ISS

流行病学第五页第六页，共56页。ISS身高符合矮小定义，排除其他疾病BWt正常、GH分泌正常目前包含CDGP、FSS分类：FSS与non-FSS第六页第七页，共56页。CDGP

CDGP多见男孩在14岁人群可达5%随访3年仅为0.1%青春期前矮小病因之一（ISS）小年龄临床诊断CDGP困难第七页第八页，共56页。constitutionaladvancementofgrowth（CAG）constitutionaldelayofGrowth（CDG）。CAGCDGPapadimitriouetal.JCEM2010,95第八页第九页，共56页。IGF1缺乏（IGF1D）原发性GHR缺陷GH信号传导缺陷IGF1合成障碍IGF1抵抗继发性 GHD下丘脑性GH缺乏症垂体性GH缺乏症第九页第十页，共56页。GH和IGF1对机体生长贡献Efstratiadisetal.DevBiol2001 体重W=野生型 100%G=GHRKO 52%I=IGF-IKO 30%D=IGF-I+GHRKO17%第十页第十一页，共56页。矮小的评价（程度、特点、病因）筛查试验和初步诊断试验评价GH-IGF轴功能基因分析社会心理学评估如何诊断第十一页第十二页，共56页。如何诊断病史母孕史（围生期）出生史出生身长、体重生长发育史双亲发育史 家族矮小史体格检查身高（Ht）体重（Wt）体重指数（BMI）生长速率（GV）指距、坐高、头围靶身高（THt）第二性征检查 （Tanner分期）第十二页第十三页，共56页。临床观察——生长曲线（Ht）第十三页第十四页，共56页。临床观察——GV曲线第十四页第十五页，共56页。实验室常规检查血、尿Rt、肝肾功能、电解质甲状腺激素检测血糖、胰岛素骨骼系统检查

头颅鞍区MRI……第十五页第十六页，共56页。GHD病因诊断血清IGF-1、IGFBP-3↓↓→头颅鞍区MRINEJM,2002;347(20):1604-11JCEM2002,87(11):5076-84第十六页第十七页，共56页。特殊检查指征身高<-2SD（或<第3百分位数）骨龄<实际年龄2岁以上者生长速率<第25百分位<2岁儿童（<7cm/年）4.5岁至青春期儿童（<5cm/年）青春期儿童（<6cm/年）有内分泌紊乱或畸形综合症者需垂体检查第十七页第十八页，共56页。实验室特殊检查骨龄判定：骨骼发育贯穿整个生长过程反映各年龄段的骨成熟度左手、腕骨正位X片 观察各骨化中心生长发育情况我国临床多采用G-P图谱法正常骨龄与实际年龄相差±1岁 落后/超前过多 视为异常第十八页第十九页，共56页。实验室特殊检查GH-IGF-1轴功能测定： GH激发试验(Ins/精氨酸/可乐定/L多巴)GH峰值<5

g/L（完全性GHD）

5~10

g/L

（部分性GHD）须两项试验提示异常方能确诊GHDIGF-I和IGFBP-3测定： 存在年龄、发育程度依赖性，受营养等因素影响，各实验室应建立参比数据第十九页第二十页，共56页。GH激发试验局限性非生理性体外动态试验所谓“正常”反应标准?人为因素存在年龄、性发育依赖性变化结果判定受到检测方法等因素影响 （定量精确性、重复性有限）患者花费、不适、副反应危险性综合分析判断第二十页第二十一页，共56页。CLIA与RIA检测GH方法比较CLIARIA参考线第二十一页第二十二页，共56页。GHD诊断效率比较

（CLIA与RIA）CLIARIAGH峰值截断值诊断有效率（%）最佳截定值灵敏度（%）特异性（%）有效率（％）CLIA9.1484（21/25）88（22/25）86（43/50）RIA7.9176（19/25）96（24/25）88（44/50）P值P>0.05P>0.05P>0.05第二十二页第二十三页，共56页。实验室特殊检查IGF-I生成试验：检测GH、GHR功能 疑为GHI、疗效预估其他激素检测：依据临床表现影像学检查：下丘脑、垂体 矮小患儿可进行头颅MRI检查排除先天发育异常或肿瘤可能性染色体核型分析：女孩或疑有染色体畸变第二十三页第二十四页，共56页。是否该做GH激发试验目前观点：Yes！鉴别GHD与GHI的最佳方法可以评估其他垂体功能决定是否须做MRI反映GH可能疗效需注意不同GH检测方法存在误差第二十四页第二十五页，共56页。矮身材治疗矮身材助长疗效取决于其病因生长激素治疗——FDA批准适应症1985

GHD1993

慢性肾衰1996~1997

Turner综合征2000

Prader-Willi综合症2001

SGA2003

ISS第二十五页第二十六页，共56页。助长治疗的伦理原则助长治疗应有临床证据支持应注意考虑患儿的自身意愿即使是有效助长治疗也需考虑药物的风险和收益疗程中须持续评价药物有效性和安全性助长初级目标是达到正常AH，次级目标是接近儿童期正常Ht治疗后PAH与实际FAH的多变性需明确与家属沟通第二十六页第二十七页，共56页。SGA/IUGRSGA

成年矮身材

10~15%缺乏出生后追赶生长在矮小人群占20~30%SGA

成年性疾病

MS、CHD、中风

风险增加 儿科医生应该关注成年疾病的儿科防治第二十七页第二十八页，共56页。如何界定SGA

BWt

和（或）BL<第10百分位

<第3百分位

<-2SD（共识推荐）界定前提精确推算胎龄精确测量：BWt、BL、BHC参考人群范围（判断临界值）ClaytonPE,etal.JCEM2007;92:804第二十八页第二十九页，共56页。如何识别生长缺陷

<2岁偏矮：随访GV追赶生长？矮小：监测HtSDS

>2岁GV

HtSDS矮小或偏矮第二十九页第三十页，共56页。GH治疗SGA时机大部分SGA生后追赶生长2~3年后Ht可达THt相称生长曲线范畴强调对SGA儿定期随访观察一般在3周岁时，如其生长仍然滞后，应考虑GH治疗第三十页第三十一页，共56页。GH治疗SGA生长缺陷

美国（FDA2001）欧洲（EMEA2003）起治年龄2岁4岁身高SDS忽略-2.5SDS生长速率无追赶生长<0SDS靶身高（-）HtSDS≥1SD<MPHSDS药物剂量0.070mg/kg/d0.035mg/kg/d注：WHO标准生长激素1mg=3.0U第三十一页第三十二页，共56页。

03年美国FDA批准GH用于ISS助长治疗非GHD病因不明Ht<-2~-3SDPAH<-2SDS循证资料显示：GH对ISS具有肯定助长疗效建议5岁始治平均疗程5.3年 平均FHt∆4~6cmrhGH治疗ISS1.PCohen,etal.JCEM.FirstpublishedaheadofprintSeptember9,2008asdoi:10.1210/jc.2008-05092.FinkelsteinBS,etal.ArchPediatrAdolesc2002Sep;156(9):946-7.第三十二页第三十三页，共56页。我国GH治疗ISS指征非GHD的原因不明者身高<同性别、同年龄儿正常参比值-2.25SD预测成年身高（PAH）<-2SDS第三十三页第三十四页，共56页。GH治疗矮身材剂量根据需要和疗效进行个体化调整目前国内常用剂量：

0.1~0.15U/(kg.d)（每周0.23~0.35mg/kg）青春期GHD、TS、SGA、ISS、部分性GHD

0.15~0.20U/(kg.d)

（每周0.35~0.46mg/kg）第三十四页第三十五页，共56页。不同类型矮身材GH治疗第一年反应性Keni&CohenHormRes2009;71:70–74第三十五页第三十六页，共56页。GH用法与疗程用法每晚临睡前皮下注射注射部位：大腿中部1/2外前侧面、脐周每次更换注射点，避免皮下组织变性疗程

视需要而定通常不宜短于1~2年过短不利患儿终身高获益第三十六页第三十七页，共56页。GH停药指征ISS达近似AHt（GV<2cm/年）BA男孩>16岁，女孩>14岁ISS达正常AHt范围内（>-2SDS）其他影响疗程的因素患者家属的满意度进一步治疗的花费利益分析其他原因第三十七页第三十八页，共56页。GH不良反应肿瘤风险：白血病肿瘤复发…..特发性颅内高压（IIH）股骨头滑脱（SCFE）男性乳房发育暂时性甲减血糖增高风险局部反应第三十八页第三十九页，共56页。总体发生率比过去低（IIH\SCFE）TS、器质性GHD、PWS易于发生适应症治疗者不增加肿瘤风险长期IGFBP-3↓及IGF-1↑风险增加疗程中应强调检测血IGF1、IGFBP3推荐安全性监测集中：肿瘤代谢异常GH不良反应第三十九页第四十页，共56页。GH治疗副反应ISS患儿GH不良反应与其他适应症一致但发生频率更小目前尚无长期副作用的报道推荐安全性监测集中：肿瘤代谢异常第四十页第四十一页，共56页。GH治疗的替代措施蛋白合成类固醇：氧雄龙、睾酮rhIGF-IGnRH类似物芳香酶抑制剂心理咨询第四十一页第四十二页，共56页。提示：幼年身高受损严重同样可影响成年身高应重视监控此类患儿的幼年身高变化幼年身高受损程度与FHt第四十二页第四十三页，共56页。CDGPHormRes2007;68:99–104青春期前矮小通常无需治疗严重矮小者可影响终身高可适当干预（小剂量睾酮）严重矮小一般矮小第四十三页第四十四页，共56页。随访每3个月随访一次

监测Ht、GV

血IGF-I、IGFBP-3、T4、血糖和胰岛素每年检查骨龄疗程中应观察性发育情况（Tanner）第四十四页第四十五页，共56页。GHDLaron综合征0 100100正常人ISSTSrhGH敏感性GH分泌如何鉴定助长疗效第四十五页第四十六页，共56页。短期最佳观察指标——ΔHtSDSΔGVΔGVSDS需考虑起治年龄、青春发育、矮小程度、疾病谱长期观察参数—— AHSDSAHSDS-HtSDS0AH-PAH0AH-THtGH疗效评价第四十六页第四十七页，共56页。GH疗效评价第一年疗效特征ΔHtSDS>0.3～0.5ΔGV

>3cm/年，或ΔGVSDS>1目标：尽量恢复儿童期的正常Ht根据治疗剂量利用数学模型预估疗效（复杂）第四十七页第四十八页，共56页。生化特征血IGF-I测定